崔建雙，蘭福全

(北京四季青醫(yī)院內(nèi)科 100097)

下肢深靜脈血栓是指血液在下肢深靜脈凝結，導致下肢血液回流障礙及血管阻塞的疾病。目前，該病已成為老年人中發(fā)病率較高的疾病之一。血液滯緩、血液處于高凝狀態(tài)或靜脈血管壁受損是下肢靜脈血栓的致病因素，導致下肢深靜脈血栓并發(fā)肺栓塞的概率升高[1]。下肢深靜脈血栓會導致患肢靜脈曲張,潰瘍壞死,血栓可能延伸至下腔靜脈，甚至栓子脫落形成肺栓塞,嚴重的可能危及生命[2]。近年來，人口老齡化、創(chuàng)傷、手術、腫瘤晚期昏迷或長期臥床的患者導致下肢深靜脈血栓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]，面對目前的狀況，找到一種臨床上有效的治療手段就極其重要[4]。本試驗對利伐沙班治療老年下肢深靜脈血栓的臨床療效及不良反應進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇病例為四季青醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的老年下肢深靜脈血栓患者80例，分為試驗組與對照組，各40例，試驗組男23例、女17例，年齡65～84歲，平均(71.3±4.2)歲，對照組男22例、女18例，年齡(70.6±3.8)歲。入選標準：(1)患肢出現(xiàn)腫脹疼痛；(2)超聲發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈有新發(fā)的血栓；(3)D-二聚體明顯增高。排除標準：(1)既往出現(xiàn)過嚴重出血、血小板減少的患者；(2)1年內(nèi)出現(xiàn)過腦梗死、顱內(nèi)出血、活動性消化性潰瘍、血液系統(tǒng)及其他出血性疾病；(3)長時間口服非甾體類抗炎藥物；(4)嚴重肝、腎疾病患者；(5)其他原因對抗血小板、抗凝藥物有禁忌證或過敏的患者；(6)依從性差，不能按時服藥及檢查的患者。所有患者均經(jīng)過出血風險評估法[5](HAS-BLED)，評分均在 2 分以上。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2研究方法 所有入選的患者均檢測心電圖，動態(tài)心電圖，D-二聚體，國際標準化比值(INR)，凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，紅細胞，血小板,便潛血，尿潛血，肝功能、腎功能。

1.2.1給藥方法 對照組進行常規(guī)低分子肝素序貫華法林抗凝治療，患者在醫(yī)護人員的指導下給予低分子肝素(6 000 IU/支，天津紅日藥業(yè)公司產(chǎn)品)每次4 000 IU皮下注射，12 h/次，1周后加用華法林(3 mg/片，芬蘭奧利安公司產(chǎn)品)口服，起始量為1.5 mg/d，服藥后每3天測1次INR。根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，直到INR連續(xù)2次穩(wěn)定在目標范圍2.0～3.0，停用低分子肝素，單用華法林。此后每月測2～3次INR，監(jiān)測時間為半年。如出現(xiàn)嚴重出血事件則立即停藥，輕度出血者在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)用藥。試驗組口服小劑量利伐沙班(10 mg/片，德國拜耳公司產(chǎn)品)15 mg/d，頓服，不需要檢測INR。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2.2觀察指標 試驗期間患者原有疾病如高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，按照指南繼續(xù)服用對應的治療藥物?？鼓委?、3、6個月后，復查下肢靜脈超聲，統(tǒng)計血栓情況及嚴重出血發(fā)生率。顯著有效表現(xiàn)為：腫脹、水腫等癥狀緩解明顯，超聲顯示血栓消失，D-二聚體恢復正常；有效表現(xiàn)為：癥狀緩解較明顯，超聲顯示血栓減少，D-二聚體明顯下降；無效表現(xiàn)為：癥狀無緩解，超聲顯示血栓無減少、出現(xiàn)新發(fā)血栓及出現(xiàn)血栓脫落等并發(fā)癥?？傆行?(顯著有效+有效)/總數(shù) ×100%。嚴重出血包括消化道大出血，顱內(nèi)出血或其他致命的大出血等。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1療效比較 兩組患者經(jīng)過半年治療，試驗組及對照組治療效果明顯，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組及試驗組療效比較[n(%)]

2.2兩組患者出血事件發(fā)生情況比較 出血事件包括腦出血、消化道出血以及其他部位的出血。腦出血為經(jīng)頭顱CT確定診斷的腦出血，消化道出血包括嘔血、便血及消化道大出血等，其他部位的出血包括鼻出血、牙齦出血、血尿、皮下淤斑等。按程度可分為不需處理的輕微出血(A)、需要處理的中等程度以上的出血(B)。出血事件合計：對照組共發(fā)生11例(27.5%)，其中有2例需要處理的出血，試驗組共發(fā)生3例(7.5%)，均為不需要處理的輕微出血，試驗組出血事件發(fā)生率低于對照組，兩組間出血事件的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 對照組及試驗組出血事件發(fā)生情況比較(n)

A：不需要處理的輕微出血；B：需要處理的中等程度以上的出血

2.3用藥前后指標變化

2.3.1對照組用藥前、用藥后1個月、3個月、6個月血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；用藥前、用藥后1個月APTT、PT、D-二聚體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；用藥后1、3、6個月APTT、PT、D-二聚體比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.3.2試驗組用藥前、用藥后1個月、3個月、6個月血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、APTT、PT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；用藥前、用藥后1個月D-二聚體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；用藥后1、3、6個月D-二聚體比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 對照組治療前后患者各項指標變化

#：用藥前與用藥后1個月比較；*：用藥后1個月與用藥后3個月比較；&：用藥后1個月與用藥后6個月比較

表5 試驗組治療前后患者各項指標變化

#：用藥前與用藥后1個月比較；*：用藥后1個月與用藥后3個月比較；&：用藥后1個月與用藥后6個月比較

3 討 論

下肢靜脈血栓治療的重點在于防止深靜脈產(chǎn)生栓子脫落，繼而導致肺栓塞的問題。對下肢靜脈血栓進行積極、有效、及時的治療，能減少肺栓塞及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生，極大程度地改善患者的生活質量。在治療過程中，抗凝治療是十分重要的，目前臨床上常用的口服抗凝藥主要有華法林、利伐沙班、達比加群等。華法林屬于中效抗凝劑，其作用機制主要通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，進而發(fā)揮抗凝作用[6]；同時還能通過抑制凝血酶活性，降低血小板聚集率，繼而具有抗血小板聚集的作用。華法林口服生物利用度可達100%，能夠抑制血栓脫落、阻止血栓的延展與擴大、抑制新血栓的形成等優(yōu)勢[7]。但該藥易與多種藥物及食物發(fā)生相互作用，存在代謝的基因多態(tài)性、需要監(jiān)測INR來調(diào)整用藥劑量，起效速度慢，抗凝強度的穩(wěn)定性差等特點。這些特點導致臨床醫(yī)生對華法林持保守、謹慎的態(tài)度，而多數(shù)選擇華法林治療的患者因反復采血最后放棄抗凝治療。

新型口服抗凝藥的問世給患者的抗凝治療帶來了新的選擇。利伐沙班作為第一個獲得美國FDA批準的Xa因子直接抑制劑[8]，已在國內(nèi)外上市并被批準用于靜脈血栓栓塞性疾病的預防與治療以及非瓣膜性心房顫動的預防，其生物利用度可達66%～100%。其用于抗凝的作用機制主要是通過直接、高選擇性地抑制FⅩa，致使凝血瀑布的外源性與內(nèi)源性途徑中斷，進而抑制Thr的形成，起到抗凝作用[9]。對機體已有Thr活性影響較小，從而對生理性止血功能影響小,對已產(chǎn)生的凝血酶無直接作用，不會影響已產(chǎn)生凝血酶對止血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)功能，故用藥期間不需監(jiān)測INR[10]。有文獻報道，相對于華法林，利伐沙班的顱內(nèi)出血風險明顯降低[11]，但是，利伐沙班更容易引起高齡患者胃腸道出血[12]。

本試驗中，因試驗者均為老年人，出血風險高，利伐沙班采用小劑量，通過本研究發(fā)現(xiàn)，華法林與利伐沙班比較，抗凝治療效果相似。而在出血事件發(fā)生率上，利伐沙班優(yōu)于華法林，特別是出現(xiàn)腦出血等嚴重出血的概率低于華法林，與文獻報道相同。同時胃腸道出血也低于華法林組，安全性更高，但利伐沙班價格相對較高，解毒劑價格昂貴，這對其推廣應用有一定影響。