鄧文靜,方麗蘭,余更生,周 穎,林秀欣,劉 愛

(中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院/江門市中心醫(yī)院腫瘤科三區(qū)，廣東江門 529030)

肺癌的發(fā)病率及病死率在世界范圍內(nèi)均居癌癥首位[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國肺癌的新發(fā)病例高達(dá)73.3萬，死亡病例高達(dá)61.0萬[2]。肺癌患者中，約85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，初診時(shí)70%左右的患者為晚期肺癌。化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的主要治療手段，但其療效已達(dá)到平臺(tái)，并且化療的毒副作用也限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。近年來，NSCLC的靶向治療取得了日新月異的發(fā)展，已經(jīng)成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變?yōu)镹SCLC中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變，突變率為10%～15%，EGFR突變的發(fā)現(xiàn)開啟了NSCLC靶向治療之門。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)與化療相比，能明顯改善EGFR突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)[3-6]。鹽酸?？颂婺崾俏覈谝粋€(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，2011年6月7日被CFDA批準(zhǔn)上市，是繼吉非替尼、厄洛替尼之后第3個(gè)在臨床應(yīng)用的第1代EGFR-TKI[7]。本研究回顧性分析鹽酸埃克替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR敏感突變NSCLC的療效及安全性，為使用鹽酸?？颂婺崽峁┮欢ǖ呐R床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡大于或等于18歲；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；服用鹽酸埃克替尼時(shí)腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期(分期標(biāo)準(zhǔn)參照UICC/AJCC第8版肺癌分期)；患者經(jīng)檢測為EGFR敏感型突變；肝、腎、凝血功能基本正常；女性未妊娠；根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量的腫瘤病灶；ECOG評分為0～3分。有完整的隨訪資料。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 不能口服藥片；伴有嚴(yán)重的腎衰竭、心力衰竭等并發(fā)癥，未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫；既往存在間質(zhì)性肺炎者。

1.2方法

1.2.1資料分析 回顧性分析2016年2至2017年12月在江門市中心醫(yī)院腫瘤科經(jīng)鹽酸?？颂婺嶂委煹?8例EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床病理特征。

1.2.2EGFR基因突變檢測 使用蝎尾擴(kuò)增耐突變系統(tǒng) (amplification refractory mutation system，ARMS法)試劑盒檢測EGFR突變。敏感突變定義為19外顯子缺失，21外顯子L858突變，18外顯子G1719X突變及21外顯子L861突變。

1.2.3治療 口服鹽酸?？颂婺?25 mg，每天3次，如患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)則停止給藥。腫瘤進(jìn)展后如判斷患者有臨床獲益可繼續(xù)用藥。鹽酸?？颂婺嶂委熎陂g不同時(shí)進(jìn)行化療、其他靶向治療等全身抗腫瘤治療，但允許腦、骨轉(zhuǎn)移灶的局部治療 (如全腦、骨放療)。

1.3療效及毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者基線的評估包括完整的病史資料、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查如胸腹部CT、頭顱增強(qiáng)MR或PET-CT等。療效參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀反應(yīng)率為完全緩解與部分緩解患者數(shù)之和占患者總數(shù)的百分比，疾病控制率為完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定患者數(shù)之和占患者總數(shù)的百分比。患者服用鹽酸?？颂婺岷?個(gè)月進(jìn)行療效的評估，如有效或穩(wěn)定則隨后每2～3個(gè)月評估1次或出現(xiàn)新的癥狀時(shí)評估療效。不良反應(yīng)參照美國NCI制定的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

1.4隨訪 所有患者均進(jìn)行療效評估及PFS評估。末次隨訪日期為2018年3月31日。PFS指患者從開始服用鹽酸?？颂婺嶂脸霈F(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。如至隨訪截止日期未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或失訪，則定義為刪失數(shù)據(jù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)、率表示，用卡方檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)分析各臨床因素與近期療效的相關(guān)性。通過Kaplan-Meier計(jì)算生存期，不同臨床因素間差異性比較采用Log-rank法。以P<0.05 (雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 58例患者病理類型均為腺癌，女34例，男24例，年齡30～77歲，中位年齡61歲。患者臨床特征及接受鹽酸?？颂婺嶂委熐闆r詳見表1。

表1 58例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征及鹽酸埃克替尼治療后的近期療效

續(xù)表1 58例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征及鹽酸?？颂婺嶂委熀蟮慕诏熜?/p>

2.2近期療效分析 58例患者中，部分緩解33例，疾病穩(wěn)定19例，疾病進(jìn)展6例，客觀反應(yīng)率 56.9% (33/58)，疾病控制率 89.7% (52/58)?；颊呓诏熜c臨床特征的相關(guān)性分析見表2。

表2 鹽酸?？颂婺嶂委熃诏熜У膯我蛩胤治?/p>

續(xù)表2 鹽酸埃克替尼治療近期療效的單因素分析

2.3中位無進(jìn)展生存期分析 58例患者中位PFS為11.1個(gè)月(95%CI8.0～14.2個(gè)月)，截至2018年3月31日，有28例 (48.3%)患者仍未進(jìn)展。全組PFS生存曲線見圖1。

圖1 58例非小細(xì)胞肺癌患者鹽酸埃克替尼治療后的PFS曲線

2.4性別、年齡、吸煙史、治療線數(shù)、有無腦轉(zhuǎn)移、突變類型、腫瘤TNM分期對PFS的影響 男、女患者的中位PFS生存曲線比較見圖2。不同ECOG評分組間PFS比較見圖3。吸煙組、不吸煙組間PFS的比較見圖4。不同基因位點(diǎn)突變組間PFS的比較見圖5。一、二線不同治療組間PFS比較見圖6。年齡<65歲與≥65歲的患者中位PFS分別為10.8個(gè)月(95%CI5.8～15.8個(gè)月)vs.11.7個(gè)月 (95%CI6.0～17.4個(gè)月)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.365)。無腦轉(zhuǎn)移的患者中位PFS為11.8個(gè)月 (95%CI9.6～14.0個(gè)月)，有腦轉(zhuǎn)移的患者中位PFS為7.2個(gè)月 (95%CI2.1～12.3個(gè)月)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.378)。Ⅲ期的患者中位PFS為11.7個(gè)月，Ⅳ期的患者中位PFS為11.1個(gè)月 (95%CI7.0～15.2個(gè)月)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.361)。

圖2 男、女組患者的PFS比較

圖3 ECOG評分0～1分與ECOG評分2～3分患者的PFS比較

圖4 吸煙與不吸煙患者的PFS比較

圖5 EGFR基因19號(hào)外顯子與21號(hào)外顯子突變患者的PFS比較

2.5不良反應(yīng) 各治療相關(guān)毒性見表3。不良反應(yīng)多為1級及2級反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)3級氨基轉(zhuǎn)移酶升高，予暫停鹽酸?？颂婺嶂委煵㈧o脈滴注護(hù)肝藥物后肝功能恢復(fù)正常，繼予鹽酸?？颂婺嶂委煵⒓訌?qiáng)護(hù)肝治療，后復(fù)查未見明顯氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

圖6 一線與二線治療患者的PFS比較

表3 服用鹽酸?？颂婺岷蟮牟涣挤磻?yīng)

3 討 論

EGFR信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。近年來，EGFR-TKI由于其確切的療效及輕微的不良反應(yīng)，已經(jīng)成為EGFR突變肺癌患者的一重要治療手段。鹽酸?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的小分子EGFR-TKI，可高效選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體。ICOGEN研究[8]的結(jié)果顯示在未經(jīng)選擇的復(fù)治的晚期NSCLC患者中，?？颂婺峥傮w療效與吉非替尼相當(dāng)，無進(jìn)展生存期分別為4.6個(gè)月和3.4個(gè)月；但埃克替尼組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為61%，低于吉非替尼的70%(P=0.046)。一項(xiàng)全部納入中國NSCLC患者的Ⅳ期臨床研究顯示，埃克替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.3%[9]。CONVINCE研究[10]顯示，一線治療EGFR突變陽性的NSCLC鹽酸?？颂婺釋Ρ扰嗝狼?lián)合順鉑方案，客觀有效率分別為64.8%和33.8%；中位PFS分別為9.7個(gè)月和7.2個(gè)月。

SHEN等[11]的回顧性研究顯示，?？颂婺嵋痪€治療35例EGFR敏感突變的NSCLC患者的客觀有效率為62.9% (22/35)，疾病控制率為88.6% (31/35)，中位PFS為11.0個(gè)月 (95%CI10.2～11.8個(gè)月)，中位總生存期(overall survival，OS)為21.0個(gè)月(95%CI20.1～21.9個(gè)月)。與這些研究結(jié)果一致，本研究提示，鹽酸埃克替尼治療晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.9%，疾病控制率為89.7%，中位PFS為11.1個(gè)月(95%CI8.0～14.2個(gè)月)。其中一線治療的客觀有效率為60.5%，疾病控制率為94.7%，中位PFS為10.8個(gè)月(95%CI6.8～14.8個(gè)月)，二線治療的客觀有效率為40%，疾病控制率為73.3%，二線治療的患者中位PFS為5.9個(gè)月 (95%CI0～16.3個(gè)月)。由于隨訪時(shí)間較短，本研究對OS未進(jìn)行評價(jià)。

SHI等[8]研究顯示，在單因素分析中，性別、病理類型、臨床分期、ECOG評分及吸煙史與鹽酸?？颂婺嶂委煹寞熜в邢嚓P(guān)性。但在本研究中，除客觀有效率及疾病控制率與性別有關(guān)(P=0.012，P=0.039)，疾病控制率與治療線數(shù)有關(guān)(P=0.047)外，其他臨床特征與近期療效無明顯相關(guān)性。19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變是最常見的EGFR敏感突變類型，占EGFR總體突變的85%左右。有研究[12]顯示鹽酸埃克替尼治療EGFR 19外顯子缺失突變患者的客觀有效率為74.5%，21外顯子點(diǎn)突變患者的客觀有效率為50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。本研究結(jié)果提示EGFR 19突變的中位PFS優(yōu)于21突變的中位PFS (15.9vs.8.9個(gè)月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，本研究中，女性患者的中位PFS優(yōu)于男性患者(12.9vs.8.9個(gè)月)，一線治療的中位PFS優(yōu)于二線治療(10.8vs.5.9個(gè)月)，ECOG評分為0～1分的患者的中位PFS優(yōu)于ECOG評分為2～3的患者(15.9vs.8.9個(gè)月)，無吸煙的患者中位PFS優(yōu)于有吸煙史的患者(11.7個(gè)月vs.8.5個(gè)月)，但差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究中樣本量較少有關(guān)。

鹽酸?？颂婺嶂委煼蜗侔┠X轉(zhuǎn)移患者也顯示出了較好的療效。有研究[13]顯示，鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR敏感突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，ORR為91.7%，DCR為100%。YANG等[14]研究顯示鹽酸埃克替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)無進(jìn)展生存時(shí)間可達(dá)10個(gè)月，優(yōu)于WBRT的4.8個(gè)月。本研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的客觀反應(yīng)率為40%，疾病控制率為80%，中位PFS為7.2個(gè)月(95%CI2.1～12.3個(gè)月)，雖然低于BRAIN研究中鹽酸?？颂婺岬腜FS，但高于WBRT的4.8個(gè)月，提示?？颂婺釋Ψ伟┠X轉(zhuǎn)移有較好的療效，值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究的毒性反應(yīng)低，相應(yīng)結(jié)果與既往文獻(xiàn)[8,15-16]報(bào)道的毒性反應(yīng)相類似，主要為1～2級皮疹，其次是1級乏力、惡心、腹瀉、口腔黏膜炎，亦可見皮膚瘙癢及氨基轉(zhuǎn)移酶升高，另見1例患者出現(xiàn)3級氨基轉(zhuǎn)移酶升高，經(jīng)暫停?？颂婺嶂委熂凹訌?qiáng)護(hù)肝治療后肝功能恢復(fù)正常，繼續(xù)給予鹽酸?？颂婺嶂委熀蠖ㄆ趶?fù)查肝功能無明顯異常。

綜上所述，鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR敏感突變的晚期NSCLC患者療效肯定、治療相關(guān)毒性反應(yīng)低，值得推廣。