龔福漢，肖小強(qiáng)，張學(xué)平，龍 麗

(貴州省銅仁市人民醫(yī)院:1.心內(nèi)科；2.檢驗(yàn)科 554309)

心血管疾病是目前導(dǎo)致全世界人死亡的主要原因，在各種心血管疾病的死亡原因中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)占到首位[1]。冠心病患者中斑塊的穩(wěn)定性是決定臨床心血管事件的主要原因。對于急性心肌梗死，早期心電圖的改變和肌鈣蛋白的特異性檢查可以作出早期診斷，然而目前尚無特異性生物標(biāo)志物來及早診斷不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)。前期的研究表明趨化因子配體17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)與心血管疾病密切相關(guān)，而超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是體內(nèi)炎癥活動(dòng)標(biāo)志的經(jīng)典指標(biāo)，因此，本研究旨在探討CXCL17聯(lián)合hs-CRP是否對UA具有較好的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月到2018年7月在本院因胸痛住院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確診斷冠心病患者共97例，按臨床表現(xiàn)分為穩(wěn)定型心絞痛(stable angina，SA)組50例和UA組47例；同時(shí)收集同期在本院行冠狀動(dòng)脈造影正常的健康者作為對照組(n=20)。所有患者入院抽血前均服用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片。所有患者均符合《內(nèi)科學(xué)》第8版有關(guān)SA和UA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；一般臨床資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、近期有急慢性感染性疾病發(fā)作者；腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。

1.2方法 所有患者入院后于次日清晨空腹抽取靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化儀查生化全套及hs-CRP。另外抽取靜脈血3 mL，靜置20 min后離心，收集血清置于-40 ℃冰箱保存待測CXCL17水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測。CXCL17 ELISA試劑盒購于武漢Bio-Swamp公司，貨號HM11279。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性采用Gensini積分法評判。

2 結(jié) 果

2.13組患者血清CXCL17比較 對照組CXCL17(328.62±78.23)pg/mL與SA組(337.92±95.23)pg/mL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而UA組(455.04±75.14)pg/mL與對照組和SA組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.23組患者一般資料比較 從表1可以看出3組患者在BMI、合并高血壓、hs-CRP方面差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中在UA和SA組之間Gensini積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在性別、年齡、吸煙、血脂代謝方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3BMI、hs-CRP、Gensini，合并高血壓與CXCL17的相關(guān)性分析 將2.2部分指標(biāo)與CXCL17進(jìn)行Pearson相關(guān)分析提示hs-CRP及BMI與CXCL17呈正相關(guān)(r=0.607、0.256，P<0.01,P<0.05)，而Gensini評分及是否合并高血壓與CXCL17則無明顯相關(guān)性(r=0.100、-0.089,P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

BMI:體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL:高密度脂蛋白

表2 影響UA的Logistic回歸分析

a:未校正相關(guān)因素；b:校正年齡、性別、BMI、吸煙、既往病史、血脂、hs-CRP

表3 CXCL17與hs-CRP單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測UA的ROC曲線分析

2.4影響UA的危險(xiǎn)因素分析 為了探討影響UA斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用Logistic回歸分析來進(jìn)行分進(jìn)。未校正相關(guān)因素之前，CXCL17是UA的危險(xiǎn)因素，在校正年齡、性別、BMI、吸煙、既往病史、血脂、hs-CRP后，CXCL17差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明CXCL17是UA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)hs-CRP也是UA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

2.5CXCL17、hs-CRP單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測UA比較 通過ROC生存曲線發(fā)現(xiàn)：CXCL17、hs-CRP都能夠很好預(yù)測UA，將CXCL17、hs-CRP聯(lián)合作為一個(gè)指數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CXCL17、hs-CRP聯(lián)合預(yù)測曲線下面積為0.929，均高于CXCL17和hs-CRP單獨(dú)預(yù)測，其敏感度為93.6%，特異度80.0%，見圖1、表3。

圖1 CXCL17與hs-CRP單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種血管壁的慢性炎癥性疾病，是目前世界范圍內(nèi)的主要死亡原因[1-2]。炎癥貫穿AS的整個(gè)病變過程：包括早期、進(jìn)展期、不穩(wěn)定期，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的觸發(fā)因子[3]。近年來研究表明循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子與冠心病臨床事件密切相關(guān)，如循環(huán)血液中的IL-18和IL-12同時(shí)升高時(shí)明顯增加冠心病患者臨床事件率，且獨(dú)立于血脂[4]。而且對AS疾病采用針對IL-1β先天免疫通路的抗炎療法可使復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生率顯著降低[5]。對于冠心病心絞痛臨床上區(qū)分其穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性主要靠患者主觀癥狀來區(qū)別，目前尚無可靠的生物標(biāo)志物來有效診斷。UA由于斑塊的不穩(wěn)定性隨時(shí)可能出現(xiàn)斑塊破裂形成血栓導(dǎo)致急性心肌梗死。UA的斑塊內(nèi)常含有較多炎癥和脂質(zhì)，是造成不穩(wěn)定的重要原因[6]。既然UA中含有較高炎癥水平，那么循環(huán)血液中是否存在與UA相關(guān)的特異性因子來作為其標(biāo)志物呢？為此，筆者通過在SA和UA患者中比較血清CXCL17和hs-CRP水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)指標(biāo)在UA患者中均升高，且都為UA患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且還發(fā)現(xiàn)經(jīng)兩者聯(lián)合預(yù)測UA的價(jià)值更高。

AS是一個(gè)慢性炎癥疾病，炎癥與趨化因子密不可分，在AS早期，單核細(xì)胞在趨化因子的作用下進(jìn)入受損內(nèi)皮變成巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白是AS發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來研究發(fā)現(xiàn)在缺血性心臟病患者血清中的趨化因子CXCL10,CCL20 和CCL22明顯較健康人群高，而CCL20 和CCL22在UA患者中明顯比SA和心肌梗死患者高[7]，因此可以認(rèn)為CCL20 和CCL22在冠心病患者中可以作為UA的生物標(biāo)志物。CXCL17是一個(gè)與黏膜相關(guān)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定趨化因子，由2006年被PISABARRO等[8]最先發(fā)現(xiàn)。CXCL17是一種分泌型蛋白質(zhì)，其編碼基因定位在19號染色體。在結(jié)腸腫瘤患者中高表達(dá)[9]，最近的研究表明：CXCL17的受體為GPR35，而GPR35與炎癥和心血管疾病密切相關(guān)[10]，所以可以推測CXCL17與心血管疾病關(guān)系密切。LEE等[11]研究發(fā)現(xiàn)CXCL17是血管生成和炎癥的獨(dú)立趨化因子，且CXCL17缺陷可使巨噬細(xì)胞招募障礙[12]，因此，推測在AS相關(guān)疾病中，CXCL17的改變與心血管疾病密切相關(guān)。而本研究亦證實(shí)在CXCL17在UA患者和SA患者中的表達(dá)不一致，CXCL17是UA的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

hs-CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，在急性損傷、感染和其他炎癥刺激時(shí)會(huì)升高。與其他炎性反應(yīng)物不同的是，即使是在刺激解除后hs-CRP在體內(nèi)仍可以持續(xù)很長一段時(shí)間[13]。目前大量研究表明hs-CRP水平與心血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)：在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中hs-CRP明顯增高[14]。此前有研究表明在UA患者中hs-CRP水平明顯高于SA患者和健康人，而且hs-CRP增高水平還與UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[15]，hs-CRP可以作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[16]。本研究得出結(jié)論與此前文獻(xiàn)報(bào)道一致。

總之,在本研究中UA組患者血清CXCL17和hs-CRP均較SA組增高，hs-CRP是傳統(tǒng)心血管經(jīng)典炎癥因子，而CXCL17的增高表明在UA患者中，除了經(jīng)典的hs-CRP外，CXCL17可以作為冠心病斑塊穩(wěn)定性的預(yù)測因子。但是將CXCL17和hs-CRP各自獨(dú)立來預(yù)測UA，與hs-CRP和CXCL17聯(lián)合預(yù)測UA進(jìn)行比較，hs-CRP聯(lián)合CXCL17預(yù)測UA的敏感度和特異度更高，血清中CXCL17和hs-CRP同時(shí)增高對UA診斷價(jià)值更大。