張朝然

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

作者分享了1例瘢痕性結(jié)膜炎擬診“瘢痕性類天皰瘡眼部病變”的病例。我們知道眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid，OCP)是一類比較少見、難于早期確診、治療棘手且有致盲危險的疾病。因此眼科醫(yī)師需要對此疾病有所了解。

首先是關(guān)于疾病的名稱。OCP是黏膜類天皰瘡的一種亞型，以眼部結(jié)膜累及為主，但同時可以有其他部位黏膜或皮膚的病變[1-3]。黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid， MMP)則是一組主要累及全身黏膜組織的自身免疫性疾病，病變可以局限在一個或累及多個器官黏膜；伴或不伴有瘢痕的形成。最常見的病變部位是口腔，其次是眼部。亦曾經(jīng)稱為良性類天皰瘡或瘢痕性類天皰瘡[1]。在1999年芝加哥會議之后，來自全球各地的26位專家于2002年形成首個關(guān)于此病的國際共識：統(tǒng)一用“黏膜類天皰瘡”命名。摒棄“良性”的原因是疾病如果累及氣道可以致命，累及眼部可以致盲；而不用“瘢痕”的原因是該病在口腔黏膜是沒有瘢痕形成的。因此，這篇文章的題目擬修改為《眼瘢痕性類天皰瘡1例》或者《黏膜類天皰瘡眼部病變1例》為妥。這里還需要說明一點，類天皰瘡(pemphigoid)無論在臨床表現(xiàn)還是組織活檢直接免疫熒光檢查均不同于天皰瘡(pemphigus)[4]。

其次是關(guān)于該病例的診斷，我認(rèn)為還有可商榷之處。OCP的臨床表現(xiàn)在疾病早期并沒有特征性，常常會和結(jié)膜炎混淆[4]。眼科醫(yī)師需要保持高度警惕，對于老年患者，尤其是女性患者沒有原因反復(fù)出現(xiàn)單眼或雙眼結(jié)膜炎，且對常規(guī)治療無效，就要懷疑OCP的可能性[4]。這時需要仔細(xì)檢查有無結(jié)膜下瘢痕的形成?？梢杂檬种赶蛳吕∠虏€，囑患者向上注視，觀察球結(jié)膜有無縱向皺褶。淚阜皺褶消失或者瞼板溝變平都是結(jié)膜下瘢痕形成的表現(xiàn)[2-3]。根據(jù)作者提供的病史，患者為老年女性，結(jié)膜炎病史超過半年，臨床檢查也發(fā)現(xiàn)穹隆縮短，瞼球粘連，應(yīng)高度懷疑OCP。但是該患者同時診斷為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，此時如果出現(xiàn)結(jié)膜瘢痕性病變，OCP的診斷需要與副腫瘤性MMP或副腫瘤性天皰瘡相鑒別。一般情況下，前者與實體腫瘤相關(guān)，而后者更常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤[2，4-7]。因此，單根據(jù)臨床表現(xiàn)，我們還不能確診OCP。

那么該如何診斷OCP？首先要有臨床表現(xiàn)，長期的結(jié)膜炎癥、結(jié)膜瘢痕形成。而黏膜活檢直接免疫熒光染色在上皮基底膜區(qū)出現(xiàn)線狀I(lǐng)gG、IgA、IgM和(或)補體C3沉積是診斷OCP的金標(biāo)準(zhǔn)[4,8]。目前，文獻(xiàn)報道直接免疫熒光的陽性率為3%～80%，活檢的部位、染色方法與檢出率直接相關(guān)。關(guān)于組織活檢，目前有幾點建議[1]：①活檢的部位應(yīng)該在病變的鄰近部位(正常與異常交界處)；②如果有多處黏膜受累(如本文眼部和口腔)，應(yīng)避免在眼部活檢(會加重結(jié)膜瘢痕及結(jié)膜組織缺損)；③如果黏膜與皮膚均受累，首選皮膚活檢；④眼部以外的黏膜組織活檢必要時要重復(fù)進行，以提高陽性率；⑤免疫過氧化物酶染色方法較標(biāo)準(zhǔn)的免疫熒光染色法更敏感。除直接免疫熒光染色，常規(guī)蘇木素-伊紅(hematoxylin eosin, HE)染色的組織學(xué)改變包括上皮與基質(zhì)層分離、炎性細(xì)胞浸潤等，但不具有診斷價值[1，4]。這個病例，從作者提供的病理照片看，口腔黏膜組織(圖3)似乎未見到黏膜上皮，只有基質(zhì)層。根據(jù)作者描述，口腔及結(jié)膜活檢均在病變處取材，不符合上述要求。這可能是免疫熒光結(jié)果為陰性的原因。當(dāng)然，陰性結(jié)果不能完全除外OCP[5]。臨床上如果能排除其他原因?qū)е碌鸟：坌越Y(jié)膜炎，依然可以擬診OCP并給予相應(yīng)治療。而這個患者還需要排除的一類疾病就是與腫瘤相關(guān)的形成黏膜瘢痕的疾病。那么如何鑒別OCP與副腫瘤性MMP或副腫瘤性天皰瘡？主要從臨床表現(xiàn)、組織活檢后的免疫熒光染色以及血清學(xué)檢查相鑒別[4](表1)。

關(guān)于OCP的治療包括2個方面[3]：①治療導(dǎo)致OCP的自身免疫性炎癥；②治療眼表的繼發(fā)損傷。

根據(jù)MMP國際共識，累及眼部的MMP(即OCP)屬于高危類型，需要行系統(tǒng)性免疫抑制劑治療[1]。局部用藥只能暫時緩解癥狀，并不能阻止疾病的進展。常用的傳統(tǒng)免疫抑制劑按照其作用強度遞增的次第，包括氨苯砜(dapsone)、磺胺吡啶(sulfapyridine)或者柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)；甲氨蝶呤(methotrexate)和咪唑硫嘌呤(azathioprine)；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)。除此之外，免疫球蛋白靜脈注射和生物制劑的使用(抗腫瘤壞死因子和利妥昔單抗)也取得不錯的臨床療效。

文獻(xiàn)報道的治療方案也是各不相同。原則是依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度來選擇不同強度的免疫抑制劑[3，9-11]。按照Foster分期[8]，Ⅰ期患者，一般首選氨苯砜；Ⅱ～Ⅲ期患者，首選麥考酚酸嗎乙酯；而Ⅳ期患者，可以從環(huán)磷酰胺開始。然后觀察療效，再決定用更強(治療無效)或較弱(治療有效)的藥物做后續(xù)治療，即根據(jù)療效選擇向上或向下的“活梯”方案(stepladder)[3]。由于環(huán)磷酰胺顯效時間較慢，因此一般會聯(lián)合大劑量皮質(zhì)類固醇激素使用。而后者，目前認(rèn)為單獨使用不足以控制OCP的發(fā)展。鑒于眼科醫(yī)師多缺乏使用上述免疫抑制劑及監(jiān)測其副作用的經(jīng)驗，因此強烈建議與皮膚科醫(yī)師合作治療該病。表2為常用藥物劑量。

保護眼表主要是針對倒睫、干眼、角膜上皮持續(xù)缺損(persistent epithelium defect, PED)、角膜緣干細(xì)胞功能衰竭(limbal stem cells deficiency, LSCD)等眼部繼發(fā)病理過程進行，這里就不再贅述。

本文這個病例，如果可以排除副腫瘤性疾病，單純局部用藥恐怕不足以控制炎癥。我們注意到，治療OCP的一些藥物，本身也是抗腫瘤藥，如環(huán)磷酰胺，因此建議開展多學(xué)科合作，為患者找到恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。如果患者的疾病是由于腫瘤引發(fā)的副腫瘤性MMP或副腫瘤性天皰瘡，那么在免疫抑制劑治療的同時，就更需要同時針對復(fù)發(fā)的腫瘤進行相應(yīng)的治療。

表1 OCP與腫瘤相關(guān)大泡性疾病的鑒別

注：N/A為無

表2 常用藥物劑量

注：N/A為無