李衛(wèi)星

（揚州友好醫(yī)院腫瘤內科，江蘇 揚州 225000）

直腸癌在惡性腫瘤中發(fā)病率較高，約50～60%患者會發(fā)生同時性或異時性遠處轉移，其中約80-90%為不可切除的肝轉移，且25%的大腸癌患者初診斷時就為晚期，失去手術治療的機會，預后較差。晚期轉移性結直腸癌患者主要采用化療手段進行治療，主要達到延長生存期、降低藥物毒性，從而提高患者的生存質量[1-2]。但大部分腫瘤細胞的耐藥性導致化療效果較差，疾病緩解情況不理想[3]。而貝伐珠單抗可抑制血管內皮生長因子，用于治療各類轉移性癌癥，因此，本研究旨在評估貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉移性結直腸癌的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月～2018年12月我院收治的62例轉移性結直腸癌患者臨床資料。經(jīng)病理組織學或細胞學檢查已證實；均伴有遠處器官轉移；均具有可測量的腫瘤病灶；均無法采用手術治療；且患者的預計生存期＞3個月；排除存在其他惡性腫瘤者、本研究藥物過敏者、肝腎、凝血功能異常者。根據(jù)治療方式不同分為對照組（n=25）與研究組（n=37）。對照組中男14例，女11例；年齡33～72歲，平均（54.69±3.12）歲；KPS評分為43～84分，平均（76.25±1.25）分；左半腸癌18例，右半腸癌7例；轉移部位肝、肺、骨、淋巴結、其他分別為11例、4例、2例、4例、4例。研究組中男21例，女16例；年齡35～73歲，平均（54.71±3.11）歲；KPS評分為42～85分，平均（76.27±1.23）分；左半腸癌26例，右半腸癌11例；轉移部位肝、肺、骨、淋巴結、其他分別為16例、6例、3例、6例、6例。統(tǒng)計學比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可對比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組：采用FOLFIRI方案進行化療，入院后常規(guī)檢測患者血常規(guī)、肝腎功能等，治療第1 d，采用伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準字H3272050）靜脈滴注，180 mg/m2；第1～2 d，采用400 mg/m2四氫葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準字H1618323）400 mg/m25-氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H3278766）靜脈滴注，1次/2周。

1.2.2 研究組：在對照組基礎上，加用貝伐珠單抗（Roche Pharma (Switzerland) Ltd，進口藥品注冊證號S20170035）治療，于化療前的第1 d，采用貝伐珠單抗5 mg/kg進行靜脈滴注，滴注時間需＞90 min。如患者耐受性良好，可將時間縮短，1次/2周。兩組均持續(xù)治療到病情進展或藥物毒性不可耐受。

1.3 評價指標

（1）近期療效：治療后6～8周，根據(jù)《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》進行療效評斷：①完全緩解（CR）：所有病灶消失；②部分緩解（PR）：從最開始的病灶直徑之和減少≤30%；③：疾病進展（PD）：病灶直徑之和相對增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；④疾病穩(wěn)定（SD）：病灶減少程度未達到PR，增加程度也未達到PD水平。有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%；疾病控制率=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。（2）生存分析：隨訪1年，記錄所有患者疾病無進展生存期（PFS）情況。（3）不良反應：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性表現(xiàn)和分度標準評估不良反應情況，包括0級為無癥狀、Ⅰ期為輕度副反應、Ⅱ期為中度副反應、Ⅲ期為重度副反應、Ⅳ期表示威脅生命，毒副作用，包括腸道反應、高血壓、骨髓抑制等情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，以±s表示計量資料，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，采用x2檢驗，存分析采用Kapalan-Meier法，行Log-rank檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

治療后6～8周，研究組有效率為45.95%高于對照組20.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組疾病控制率為83.78%高于對照組56.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效對比[n（%）]

2.2 生存分析

所有患者中位隨訪時間為1年，無失訪，患者出現(xiàn)疾病進展后采用局部治療或進行二線治療。死亡28例，病死率45.16%，包括對照組15例（60.00%），觀察組13例（35.14%），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（x2=3.725，P=0.054）。其中對照組中位PFS為7.89[95%CI（6.726，9.055）]個月，研究組中位PFS為10.49[95%CI（9.892，11.093）]個月，差異有統(tǒng)計學意義（x2=14.101，P=0.000）。見圖1。

2.3 不良反應

本研究中，兩組不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應相對較少。兩組不良反應情況對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

圖1 化療方案與聯(lián)合方案無進展生存曲線

表2 兩組患者不良反應對比[n（%）]

3 討 論

FOLFIRI化療方案是一線治療轉移性結直腸癌較為常用的治療手段，其中伊立替康、四氫葉酸鈣、5-氟尿嘧啶是藥物常用的藥物，其中伊立替康是細胞毒類藥物，屬于拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，伊立替康及其活性代謝物（SN-38）可與拓撲異構酶I-DNA復合物向結合，從而阻止拓撲異構酶I修復DNA缺口，最終導致細胞死亡，且與其他類型抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，具有相加或協(xié)同細胞毒作用；5-氟尿嘧啶經(jīng)過酶轉化為5-氟尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性，可抑制DNA合成，最終導致腫瘤細胞死亡；四氫葉酸鈣主要用于高劑量甲氨喋呤等葉酸拮抗劑的解救，可抑制DNA合成[4-7]。

在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)展的關鍵性驅動因素，當腫瘤直徑≥2 mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應，當腫瘤血管生成可為腫瘤細胞提供血氧，從而導致腫瘤不斷發(fā)展、轉移[8-9]。由于腫瘤血管系統(tǒng)結構異常，有效的藥物無法到達腫瘤組織，因此無法抑制腫瘤的發(fā)展與轉移。而血管的生成關鍵調節(jié)因素是血管內皮生長因子（VEGF）和其受體的相互作用，高水平VEGF預后不佳[10]。貝伐珠單抗是充足人源化血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體，通過與VEGFR相結合，使VEGF失去生物活性，從而減少腫瘤血管形成，有效抑制腫瘤的生長，減少腫瘤血供、氧供和其他營養(yǎng)物質的供應，降低現(xiàn)存血管通透性，從而達到抑制腫瘤生長的目的[11-12]。貝伐珠單抗是首個被批準用于腫瘤治療的抗VEGF藥物，目前主要用于治療實體腫瘤，如轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、腎癌等[13]。貝伐珠單抗與大部分化療藥物不同，作用于腫瘤微環(huán)境，通過與VEGF特異性結合，發(fā)揮其作用，很少出現(xiàn)獲得性耐藥，在化療的同時可延長患者生存，具有靶向性強、特異性高、毒副作用低的特點[14-15]。本研究結果顯示，治療后6～8周，研究組有效率、疾病控制率均高于對照組；所有患者中位隨訪時間為1年，無失訪，患者出現(xiàn)疾病進展后采用局部治療或進行二線治療，其中對照組中位PFS為7.89[95%CI（6.726，9.055）]個月，研究組中位PFS為10.49[95%CI（9.892，11.093）]個月，研究組中位PFS較長，且兩組不良反應主要以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應相對較少，兩組不良反應無明顯差異，表明轉移性結直腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療可提高近期療效，延長中位PFS，且不會增加不良反應情況。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉移性結直腸癌可提高臨床療效及疾病控制率，延長患者的中位無疾病進展時間，且聯(lián)合方案不會增加患者的不良反應發(fā)生情況。