金釗 宋蕾 崔建琦 趙艷濱

小細(xì)胞肺癌是肺癌的一種病理亞型，占肺癌的15%～20%［1-2］?；熉?lián)合放療仍為小細(xì)胞肺癌的主要治療手段［3］。盡管初始化放療療效明顯，但多數(shù)患者短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，且復(fù)治后的治療有效率大幅降低，使得局限期小細(xì)胞肺癌的中位生存期不超過(guò)24 個(gè)月，廣泛期不超過(guò)12 個(gè)月［4］，5年生存率不足5%［5］。近10余年分子靶向藥物明顯改善了非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后，但針對(duì)小細(xì)胞肺癌的靶向治療卻未見(jiàn)突破，因此尋找一種不良反應(yīng)輕、療效好的新藥尤為重要。血管生成在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在癌基因的激活誘導(dǎo)下，趨使腫瘤內(nèi)血管生成，使得內(nèi)外部腫瘤細(xì)胞均可得到充足氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤體積迅速增大。因此，阻斷腫瘤血管生成過(guò)程中的任一環(huán)節(jié)均可使腫瘤生長(zhǎng)受到限制［6］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是其中作用最強(qiáng)、最重要的血管生成因子［7］。阿帕替尼作為中國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成藥物，通過(guò)與VEGFR-2結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及VEGFR-2自動(dòng)磷酸化，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用［8］，目前批準(zhǔn)用于胃癌二線及以上治療［9］，但對(duì)于小細(xì)胞肺癌的研究仍在探索中。本研究收集2016年1月至2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治41例多線治療失敗后的小細(xì)胞肺癌患者臨床資料，探討使用阿帕替尼在晚期小細(xì)胞肺癌患者治療中的應(yīng)用，以延長(zhǎng)晚期小細(xì)胞肺癌患者的生存期。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2016年1月至2017年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治并經(jīng)病理學(xué)確診的41例小細(xì)胞肺癌患者，其中男性24 例，女性17 例。所有患者均接受2 線及以上化療或放射治療。其中腦轉(zhuǎn)移10例。所有病例信息完整，診療過(guò)程詳實(shí)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)多線治療失敗的晚期小細(xì)胞肺癌患者給予阿帕替尼靶向治療?；颊呖诜⑴撂婺?00 mg/d，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。若出現(xiàn)3～4 級(jí)阿帕替尼相關(guān)不良事件，則減量至250 mg/d，每2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)估。

1.2.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST 1.1 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（completely response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR+PR 為客觀緩解率（objective response rate，ORR）。CR+PR+SD為疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.2.3 不良反應(yīng) 口服阿帕替尼可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括手足綜合征、出血、高血壓、蛋白尿、疲乏。觀察不良反應(yīng)與患者療效之間的關(guān)系，并對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療，不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)需要停藥。采用NCICTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分級(jí)1～4級(jí)。

1.2.4 隨訪 患者每周監(jiān)測(cè)血壓1 次，每2 周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功和心電圖，每6 周進(jìn)行CT 掃描。隨訪截至2018年5月。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）定義為首次服用阿帕替尼至腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用描述，生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。生存期組間比較采用Log-rank法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析

本研究共納入41例小細(xì)胞肺癌患者口服阿帕替尼（表1）。至隨訪截止，ORR 為12.19%（5/41），DCR為80.48%（33/41）（表2），中位PFS 為4.1 個(gè)月（圖1）。其中10例腦轉(zhuǎn)移患者中2例療效達(dá)到PR。

表1 41例小細(xì)胞肺癌患者臨床資料

表2 不同組患者對(duì)阿帕替尼的臨床反應(yīng) 例

圖1 41例小細(xì)胞肺癌患者PFS生存曲線

2.2 不良反應(yīng)及安全性分析

不良反應(yīng)中高血壓21 例（51.21%），其中Ⅰ級(jí)10例（24.39%），Ⅱ級(jí)5例（12.19%），Ⅲ級(jí)6例（14.63%），無(wú)Ⅳ級(jí)。手足綜合征13 例（31.70%），其中Ⅰ級(jí)7 例（17.07%），Ⅱ級(jí)5例（12.19%），Ⅲ級(jí)1例（2.43%）。蛋白尿12 例（29.26%），其中Ⅰ級(jí)9 例（21.95%），Ⅱ級(jí)3例（7.31%），無(wú)Ⅱ級(jí)以上蛋白尿。疲乏9例（21.95%），其中Ⅰ級(jí)7 例（17.07%），Ⅱ級(jí)2 例（4.87%）。轉(zhuǎn)氨酶升高3 例（7.31%），均為Ⅰ級(jí)。其他少見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、血液學(xué)毒性等，其中頭疼、惡心嘔吐癥狀主要發(fā)生在腦轉(zhuǎn)移患者，主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，多無(wú)需特殊處理（表3）。

表3 阿帕替尼治療41例小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng) 例

3 討論

小細(xì)胞肺癌是惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的難治性惡性腫瘤。雖經(jīng)10 余年，小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制、驅(qū)動(dòng)基因、新藥研發(fā)等領(lǐng)域研究有所進(jìn)展，但治療模式和療效未見(jiàn)突破。近年抗血管生成治療在各大腫瘤的治療中取得一定的療效，為探索抗血管生成治療在小細(xì)胞肺癌中的療效，基于ALTER 1202 臨床研究［10］中安羅替尼的優(yōu)異表現(xiàn)，安羅替尼治療后患者總生存期（overall survival，OS）顯著延長(zhǎng)2.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降47%，已被批準(zhǔn)作為小細(xì)胞肺癌三線及以上治療的Ⅱ級(jí)推薦。

對(duì)小細(xì)胞肺癌的研究顯示，細(xì)胞在乏氧狀態(tài)下，VEGFR表達(dá)顯著增加，而阿帕替尼是一個(gè)強(qiáng)效VEGFR-2 的抑制劑。因此，近年有研究探索阿帕替尼作為廣泛期小細(xì)胞肺癌維持治療的效果。一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼用于難治性廣泛期小細(xì)胞肺癌的單臂多中心Ⅱ期前瞻性研究［11］，招募40例經(jīng)過(guò)2次或3次化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，1 次/d 接受初始劑量為500 mg的阿帕替尼。中位PFS和OS分別為3.0個(gè)月和5.8個(gè)月。最常觀察到的3 級(jí)或以上與治療相關(guān)的不良事件為高血壓、手足綜合征、L-γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。另一項(xiàng)關(guān)于難治性小細(xì)胞肺癌患者的回顧性研究［12］，選取22例二線治療失敗的小細(xì)胞肺癌患者，口服阿帕替尼的初始劑量為500 mg/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。中位PFS 為135 d，DCR為86.4%。主要的3 級(jí)或4 級(jí)不良反應(yīng)是高血壓（22.7%）、手足綜合征（13.6%）和蛋白尿（9.1%）。另一項(xiàng)單中心回顧性研究［13］廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療，23例患者的PFS為4.1個(gè)月，OS為12.5個(gè)月，常見(jiàn)不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓、疲乏等。有研究［14］探索了阿帕替尼作為廣泛期小細(xì)胞肺癌的維持治療。對(duì)1 例在4 線化療失敗后接受了阿帕替尼的挽救治療的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行評(píng)估，1 個(gè)月后達(dá)到PR，最終獲得了5 個(gè)月的PFS，阿帕替尼作為多線治療后的挽救方案有一定療效。上述研究均表明，阿帕替尼有可能適用于小細(xì)胞肺癌三線治療方案，甚至是標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。

本研究通過(guò)對(duì)接受阿帕替尼治療的41例晚期小細(xì)胞肺癌患者臨床資料進(jìn)行分析，ORR為12.19%（5/41），DCR為80.48%（33/41），中位PFS為4.1個(gè)月。研究結(jié)果顯示在二線及以上治療情況下，阿帕替尼治療小細(xì)胞肺癌治療有一定有效率。最常見(jiàn)的不良事件為高血壓（51.21%）、手足綜合征（31.70%）、蛋白尿（29.26%）、疲乏（21.95%），其中3～4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（14.63%）、手足綜合征（2.44%），上述不良反應(yīng)均可通過(guò)減少藥物劑量得到緩解。

有研究嘗試探索阿帕替尼聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的臨床有效性。一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合化療用于治療失敗的廣泛期小細(xì)胞肺癌的研究［15］，使用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用于四線治療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者，治療3 d 后患者氣短癥狀及顏面浮腫好轉(zhuǎn)，20 d 復(fù)查胸部CT 提示左肺不張明顯減輕，療效為PR。但在治療35 d 時(shí)，由于心包受侵誘發(fā)心律失常，患者死亡，考慮與阿帕替尼無(wú)關(guān)。晚期小細(xì)胞肺癌的治療能達(dá)到PR，說(shuō)明該治療有效，值得進(jìn)一步擴(kuò)大患者數(shù)量進(jìn)行探索。此研究也為今后進(jìn)一步探索化療聯(lián)合抗血管生成治療晚期小細(xì)胞肺癌提供了理論依據(jù)。

綜上所述，對(duì)于多線以上治療失敗的晚期小細(xì)胞肺癌患者，服用阿帕替尼250～500 mg/d 能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，阿帕替尼的不良反應(yīng)與既往臨床試驗(yàn)報(bào)道的類似，多數(shù)患者可耐受。但目前關(guān)于阿帕替尼治療肺癌的研究較少，如何尋找獲益人群以及如何聯(lián)合其他治療手段，尚需大樣本及對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探討。