王喆 呂程程 付水 畢緩 付成 曾宇

尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌惡性程度高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且預(yù)后差，傳統(tǒng)的以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案只能使患者的中位總生存時(shí)間維持在15個(gè)月左右［1］。過(guò)去30多年，局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的5年生存率一直不超過(guò)5%［2］，近年來(lái)針對(duì)程序性死亡受體（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性死亡配體1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）應(yīng)用于臨床，使局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌系統(tǒng)治療有了突破性的進(jìn)展。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab、avelumab、durvalumab 5種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）藥物，用于治療鉑類(lèi)化療失敗或不耐受化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。以上5種藥物在臨床試驗(yàn)中的客觀(guān)有效率（overall response rate，ORR）在20%左右，均優(yōu)于傳統(tǒng)二線(xiàn)化療；而在腫瘤組織中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者，其ORR更接近30%［3-7］。本研究旨在探討ICIs在臨床應(yīng)用中治療尿路上皮癌的臨床有效性與安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2016年7月至2019年4月32例于遼寧省腫瘤醫(yī)院使用ICIs治療尿路上皮癌患者的臨床資料，其中男性23例、女性9例，年齡范圍為51～91歲，中位年齡為67歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肌層浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。32例患者中原發(fā)腫瘤為9例、轉(zhuǎn)移性腫瘤為23例，主要轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、腎上腺、肝臟等內(nèi)臟、肺及骨骼等部位。

1.2 方法

1.2.1 ICIs藥物使用情況 32例患者中20例為經(jīng)至少1 種含鉑類(lèi)（順鉑、卡鉑等）化療失敗者，12 例評(píng)估為不能耐受化療。其中膀胱癌13 例、輸尿管癌12例、腎盂癌7 例。32 例患者中自行選擇pembrolizumab和nivolumab分別為19例、用藥方案每3周/次和13例、用藥方案每2周/次，均靜脈滴注（3 mg/kg）。使用nivolumab 和pembrolizumab 治療患者的中位用藥周期分別為7個(gè)周期、約14周和5個(gè)周期、約15周。

1.2.2 PD-L1表達(dá)檢測(cè) 32例患者中15例自愿行組織中PD-L1表達(dá)檢測(cè)，并均使用VENTANA SP263試劑盒（瑞士羅氏公司），17 例未行檢測(cè)。PD-L1 陽(yáng)性定義：如腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（immune cell，IC）比例＞1%，即腫瘤細(xì)胞（tumor cell，TC）或IC 比例均≥25%；如IC 比例≤1%，即TC 比例≥25%或IC 為100%。反之則定義為PD-L1陰性。15例患者中PD-L1陽(yáng)性和陰性表達(dá)分別為12例和3例。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），每2 個(gè)月行腫瘤影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）為確認(rèn)的CR、PR、SD 患者占總患者的比例，客觀(guān)有效率（overall response rate，ORR）為CR、PR 患者占總患者的比例，無(wú)疾病進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）期為患者行ICIs治療至疾病進(jìn)展或任何原因停止治療的時(shí)間間隔，總生存（overall survival，OS）期為患者行ICIs治療至任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.2.4 隨訪(fǎng) 所有患者隨訪(fǎng)通過(guò)電話(huà)、門(mén)診及住院信息收集。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括患者生存狀況，ECOG 評(píng)分，血、尿常規(guī)，血生化，甲狀腺功能，心功能，針對(duì)病灶部位的CT、膀胱鏡檢查等，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），并根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版評(píng)定irAEs分級(jí)。隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2019年4月，隨訪(fǎng)時(shí)間1～33個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為6個(gè)月，無(wú)失訪(fǎng)率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡和生存時(shí)間采用中位數(shù)表示，分類(lèi)變量采用計(jì)數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

32 例患者中4 例CR、7 例PR、5 例SD、9 例PD、7例尚未到達(dá)評(píng)估時(shí)間，總ORR 為44.0%（11/25）、總DCR為64.0%（16/25），至少經(jīng)1種含鉑類(lèi)化療失敗患者的ORR為33.3%（5/15）、未經(jīng)鉑類(lèi)化療患者ORR為60.0%（6/10），見(jiàn)表1。部分PR及CR患者影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

表1 32例患者的ICIs治療療效分析

表1 32例患者的ICIs治療療效分析（續(xù)表1）

圖1 部分PR及CR患者影像學(xué)表現(xiàn)

患者中位PFS 為8 個(gè)月，中位OS 為11 個(gè)月（圖2）。32例患者中16例停用ICIs，9例出現(xiàn)PD，中斷治療的最常見(jiàn)原因是PD，其次是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和irAEs。11例使用ICIs治療后疾病得到緩解（PR+CR），其中5例在停藥后隨訪(fǎng)期間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（圖3）。

根據(jù)RICIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，32例患者共有43個(gè)可測(cè)量病灶，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為21個(gè)、肝臟等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移8個(gè)、肺轉(zhuǎn)移7個(gè)、骨轉(zhuǎn)移4個(gè)、腎上腺轉(zhuǎn)移3個(gè)（表2）。CR、PR、SD患者多為原位腫瘤或最多不超過(guò)2個(gè)轉(zhuǎn)移病灶；PD患者多為存在2個(gè)及以上的轉(zhuǎn)移病灶。32例患者中同時(shí)存在2個(gè)及以上轉(zhuǎn)移病灶的共13例（40.6%），13例中包括9例PD患者。

2.2 不良反應(yīng)

使用pembrolizumab 和nivolumab 治療，患者耐受性良好，32例患者中29例出現(xiàn)irAEs，大多數(shù)irAEs為1～2 級(jí)，最常見(jiàn)的irAEs 為乏力、肝功能異常、皮疹、甲減等（表3）。32 例患者中2 例因出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)的irAEs導(dǎo)致治療中斷，5例出現(xiàn)irAEs后行靜脈滴注皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，1 例發(fā)生與irAEs 可能相關(guān)的死亡（重度血小板減少）。

圖2 32例患者使用ICIs治療后生存分析

圖3 11例CR和PR患者使用ICIs的治療、起效及持續(xù)時(shí)間

表2 不同轉(zhuǎn)移部位的ICIs療效分析

表3 32例患者irAEs分析

3 討論

免疫檢查點(diǎn)治療是使用特異性抗體阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，抑制該通路的激活，解除免疫檢查點(diǎn)對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性。在ICIs治療尿路上皮癌的臨床試驗(yàn)中，癌組織中PD-L1 表達(dá)水平被認(rèn)為是ICIs 療效的預(yù)測(cè)標(biāo)記物之一［8］，但也存在部分PD-L1表達(dá)陰性患者在ICIs治療中獲益。

本研究中12例PD-L1表達(dá)患者的ORR為33.3%（4/12），略高于報(bào)道中的30%［9］，但與總ORR的44.0%（11/25）相比并未體現(xiàn)出人群優(yōu)勢(shì)，表明僅檢測(cè)PDL1 表達(dá)對(duì)療效預(yù)測(cè)的局限性。研究表明，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）高及存在DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，DMMR）患者使用ICIs 治療有效率更高［10］。尿路上皮癌在所有實(shí)體腫瘤中TMB 較高，位于第4 位［11］，這可能是其對(duì)ICIs治療有效率較高的原因之一。目前研究提示，TMB及DMMR 可作為ICIs 治療獲益的補(bǔ)充標(biāo)記物［8，12］。本研究中，總ORR 偏高的主要原因可能是研究樣本量過(guò)小，存在選擇偏倚。此外，患者整體的疾病負(fù)荷可能與臨床試驗(yàn)入組患者不盡相同，如在臨床試驗(yàn)中均為鉑類(lèi)一線(xiàn)化療失敗或不耐受化療的晚期腫瘤患者，而本研究中9例患者因合并多種基礎(chǔ)疾病等原因存在手術(shù)禁忌或被評(píng)估為不能耐受化療，直接使用ICIs治療。本研究的9例患者因未行鉑類(lèi)化療，實(shí)為一線(xiàn)治療使用ICIs，其中已行影像評(píng)估的5例患者ORR 高達(dá)60.0%（3/5），臨床獲益較為顯著。目前，ICIs作為一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期尿路上皮癌，或作為新輔助治療原發(fā)腫瘤具有頗為樂(lè)觀(guān)的前景［11，13］。

ICIs治療在臨床實(shí)踐中由于費(fèi)用較高，周期也是一個(gè)重要問(wèn)題，多數(shù)臨床試驗(yàn)設(shè)定最長(zhǎng)ICIs治療時(shí)間為2年，使絕大多數(shù)患者無(wú)法承受。本研究中，CR或PR 患者多數(shù)維持治療時(shí)間在8 個(gè)月之內(nèi)。截至目前，尚未有CR或PR患者因停藥而發(fā)生PD。

irAEs是ICIs臨床使用中需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示［3-7］，大多數(shù)患者發(fā)生irAEs 為1～2 級(jí)的輕至中度不良事件，但嚴(yán)重或危及生命的3～4級(jí)irAEs也時(shí)有發(fā)生。本研究的irAEs死亡率約為3.1%（1/32），與文獻(xiàn)報(bào)道約為2%［14］相近。irAEs是一種延遲性反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。irAEs 的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，irAEs 也可能因ICIs 藥物的不同而不一致，而對(duì)治療有持久反應(yīng)的患者可能更易發(fā)生irAEs，但這種關(guān)聯(lián)尚不完全清楚［15］。

綜上所述，ICIs用于鉑類(lèi)化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌療效明確，ICIs已被列入相關(guān)指南的首選推薦二線(xiàn)治療方案。對(duì)于不能耐受或不愿接受化療，或不適合手術(shù)的原發(fā)性尿路上皮癌患者，一線(xiàn)使用ICIs也是臨床中可行的治療方案。由于irAEs可能發(fā)生較晚，甚至在終止治療之后仍可能出現(xiàn)長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥，因此對(duì)irAEs 需早期識(shí)別和給予持續(xù)治療。