張曉飛 劉興宇 崔建忠 田寶剛 王凱杰 洪軍 王余 王海波 魏建強(qiáng) 魏玲

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)致死率、致殘率高[1]，對(duì)于中小量出血的HICH患者常采取保守治療，且治療側(cè)重于改善患者出血后肢體運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)腦出血伴發(fā)的心理障礙問(wèn)題重視不足[1-3]。研究顯示，抑郁情緒是HICH患者出血后常見(jiàn)的心理障礙，可影響患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[4]。因此，多項(xiàng)研究均建議篩查腦出血患者的抑郁情緒，以啟動(dòng)適當(dāng)?shù)脑缙诠芾恚纳苹颊哳A(yù)后[5-6]。但由于患者腦出血時(shí)存在認(rèn)知或言語(yǔ)障礙，對(duì)腦出血患者抑郁癥狀的早期和準(zhǔn)確檢測(cè)很困難。研究表明，特異性生物標(biāo)志物的鑒定可能有助于提高HICH患者抑郁情緒診斷的敏感度，這些報(bào)道提出了基于抑郁特定病理生理機(jī)制的潛在有效性治療目標(biāo)[7-8]，其中包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。BDNF是大腦中最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化和生存中起重要作用；另外，其可預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞再生和分化[9-10]，可調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體依賴性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)期抑郁[11]。BDNF被認(rèn)為參與抑郁癥的病理生理，與抑郁密切相關(guān)[12]。本研究旨在探討血清BDNF水平對(duì)保守治療的HICH患者抑郁情緒及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2014年4月至2017年12月于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科住院的HICH患者63例，所有患者符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，均以對(duì)側(cè)肢體偏癱為主要臨床癥狀，出血量15～30 ml，平均(17.8±2.8) ml。其中男38例，女25例；年齡18～60歲，平均(55±14)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)48 h以內(nèi)入院的初次發(fā)病的HICH患者；(2)頭部CT提示出血量≤30 ml，出血部位為基底節(jié)區(qū)；(3)采用保守治療；(4)一般體征平穩(wěn)，復(fù)查頭部CT提示出血量無(wú)增多；(5)未出現(xiàn)腦疝征象，可進(jìn)行MRI檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的腦出血，如自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、凝血功能障礙、服用抗凝藥物、動(dòng)靜脈血管畸形等；(2)基底節(jié)區(qū)以外部位出血者；(3)出血量>30 ml；(4)有腦疝傾向，需進(jìn)行手術(shù)治療者；(5)無(wú)法行MRI檢查者;(6)有嚴(yán)重心、肝、腎并發(fā)癥者；(7)住院時(shí)及住院21 d有言語(yǔ)障礙者；(8)有其他引起抑郁的疾病者；(9)住院期間有再發(fā)出血、新發(fā)卒中者。通過(guò)采集既往病史、服藥史，血常規(guī)、凝血功能、心肌酶、心肌梗死及心力衰竭標(biāo)記物、肝功能、腎功能等檢驗(yàn)，心電圖、超聲心動(dòng)圖、頭部CT、頭部CT血管成像等檢查及觀察瞳孔變化排除上述情況。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署了治療知情同意書(shū)。

1.2 研究分組

于入院第21天，由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)外科主治醫(yī)師采用Zung抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS)[14]對(duì)HICH患者進(jìn)行抑郁情緒判定，SDS評(píng)分≥53分被認(rèn)為存在抑郁癥狀。按SDS評(píng)分得分，將所有患者分為抑郁組及非抑郁組。

1.3 資料收集

收集患者一般資料如年齡、性別、病史及臨床資料包括癥狀體征、出血時(shí)間、出血量、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果(如三酰甘油、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇及血清BDNF水平等)、治療方法及治療相關(guān)結(jié)果等。

1.4 研究方法

1.4.1血清BDNF測(cè)定[15]：患者入院后禁食8 h，采取次日清晨7至9點(diǎn)空腹靜脈血，分離血清，-70 °C冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆茫谌朐旱?天，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法，由專人采用雙盲法對(duì)標(biāo)本進(jìn)行血清BDNF測(cè)定，組間和組內(nèi)變異系數(shù)分別為8%和5%。

1.4.2預(yù)后評(píng)估：應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估患者肢體運(yùn)動(dòng)功能；根據(jù)上、下肢量表總分之和評(píng)估癱瘓分級(jí)，癱瘓分級(jí)分值在0～8分之間，0分為運(yùn)動(dòng)能力良好，8分為完全癱瘓，分值越高，運(yùn)動(dòng)能力越差[16]。由兩名經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)外科主治醫(yī)師于入院時(shí)及入院第21天對(duì)HICH患者進(jìn)行量表評(píng)估，量表評(píng)估時(shí)采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)，經(jīng)過(guò)反復(fù)驗(yàn)證，兩名評(píng)估者NIHSS癱瘓分級(jí)分值一致性相關(guān)系數(shù)>0.8。

1.4.3一般治療：按照《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》[17]進(jìn)行護(hù)理和治療，如脫水劑降顱壓、控制血壓和血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍及肺部感染等。

1.4.4出血量計(jì)算：于入院時(shí)行頭部CT掃描，評(píng)估血腫部位及體積、有無(wú)破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔，有無(wú)中線移位(中線移位>0.5 cm)，有無(wú)水腫；血腫體積即出血量依據(jù)入院時(shí)第1次頭部CT結(jié)果計(jì)算，為長(zhǎng)(cm)×高(cm)×寬(cm)×π/6[18]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

63例患者入院時(shí)癱瘓分級(jí)為(6.84±0.84)分，其中21例存在抑郁情緒，SDS評(píng)分53～57分，平均(54.7±1.5)分。總體抑郁情緒患病率為33.3%(21/63)，男、女性抑郁情緒患病率分別為31.6%(12/38)、36.0%(9/25)，男女間抑郁情緒患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.066,P=0.797)。

抑郁組出血量、入院時(shí)癱瘓分級(jí)、入院第21天時(shí)癱瘓分級(jí)均高于非抑郁組(均P<0.01)，余因素組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清BDNF水平比較

抑郁組患者BDNF水平為(7.0±1.4) μg/L，明顯低于非抑郁組[(8.6±1.8) μg/L；t=-3.433，P=0.001]。協(xié)方差分析，校正血腫體積等，抑郁組血清BDNF水平仍低于非抑郁組(F=14.680，P<0.01)。

2.3 出現(xiàn)抑郁情緒的危險(xiǎn)因素分析

Pearson分析發(fā)現(xiàn)，抑郁組HICH患者血清BDNF水平與SDS評(píng)分(r=-0.535,P=0.013)、出血量(r=-0.578,P=0.006)、第21天的癱瘓分級(jí)(r=-0.715,P<0.01)均呈負(fù)相關(guān)。以是否存在抑郁為因變

表1 抑郁組與非抑郁組高血壓腦出血患者一般及臨床資料比較

組別例數(shù)收縮壓舒張壓mmHg血腫體積(ml)入院時(shí)癱瘓分級(jí)入院第21天癱瘓分級(jí)分SDS評(píng)分(分)抑郁組21166±1496±719.9±4.07.2±0.75.4±1.554.7±1.5非抑郁組42161±1395±816.8±1.16.6±0.83.8±1.144.6±6.5檢驗(yàn)值1.554b0.684b4.713b2.769b4.951b7.020bP值0.125b0.497b<0.01000b0.007b<0.01000b<0.01000b

注：SDS為Zung抑郁自評(píng)量表；a為χ2值，b為t值

表2 保守治療的高血壓腦出血患者抑郁情緒的危險(xiǎn)因素二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果

注：BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

量(是=1，否=0)，以血腫體積、血清BDNF水平、入院第21天的癱瘓分級(jí)等因素為自變量，二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清高BDNF水平是出現(xiàn)抑郁情緒的保護(hù)因素，而高血腫體積及入院第21天的癱瘓分級(jí)是出現(xiàn)抑郁情緒的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

3 討論

抑郁是腦出血最常見(jiàn)的心理問(wèn)題[19]。本研究結(jié)果表明，保守治療的HICH患者抑郁情緒患病率為33.3%，與既往研究結(jié)果一致，既往研究報(bào)道腦出血后抑郁情緒的患病率為20%～70%，發(fā)病率波動(dòng)較大的原因可能是由于病程、疾病嚴(yán)重程度和研究人群不同所致[19-20]。

BDNF參與抑郁發(fā)生， 抑郁癥患者血清BDNF濃度低于健康對(duì)照組，抗抑郁治療后BDNF水平升高[21]。 血清BDNF水平可反映抑郁嚴(yán)重程度和療效[22]。雖然血清BDNF可用作抑郁的生物標(biāo)志物，但卒中后抑郁中是否有類(lèi)似作用尚未清楚。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，卒中大鼠BDNF mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯降低[23]，BDNF具有保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用，為神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵因素，可促進(jìn)卒中后運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和康復(fù)[24]。BDNF已成為卒中后學(xué)習(xí)和康復(fù)的神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵促進(jìn)因子[25]。 此外，急性期血清BDNF濃度低與卒中后2年預(yù)后不良相關(guān)[26]。有研究結(jié)果顯示，血清BDNF降低與抑郁發(fā)生密切相關(guān)，參與抑郁發(fā)生的病理生理[12]，提示卒中后，血清BDNF降低與抑郁發(fā)生相關(guān)。卒中后，大鼠海馬區(qū)成熟BDNF與BDNF前體間比例失衡參與抑郁的發(fā)生，提高大鼠海馬區(qū)成熟BDNF/BDNF前體比值，有助于抑郁的改善[27]。藥物可通過(guò)增加海馬區(qū)成熟BDNF與BDNF前體比值從而改善海馬神經(jīng)可塑性，最終改善抑郁癥狀[28]。另有研究結(jié)果表明，血清BDNF可作為亞急性卒中患者抑郁情緒的生物標(biāo)志物[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腦組織損傷后，外源性給予大鼠BDNF可增強(qiáng)抗氧化酶的活性，減少自由基造成的損害，減少細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)元再生，恢復(fù)受損神經(jīng)功能[30-31]。另外，研究結(jié)果顯示，BDNF還可控制氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的核轉(zhuǎn)位及抗氧化防御激活，Nrf2是氧化還原穩(wěn)態(tài)的一個(gè)主要調(diào)節(jié)器，控制20余種抗氧化基因的表達(dá)，低BDNF水平阻止了Nrf2易位，從而阻止解毒/抗氧化酶的活化，產(chǎn)生持續(xù)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致對(duì)抑郁的易感性[32]，即Nrf2功能障礙導(dǎo)致抑郁樣表型[33]。本研究結(jié)果表明，抑郁的HICH患者血清BDNF水平低于非抑郁患者，高血清BDNF水平是抑郁情緒發(fā)生的保護(hù)因素之一。

綜上，HICH抑郁患者血清BDNF水平是抑郁情緒發(fā)生的影響因素之一。