蒲若愚 蔣鳳艷 古麗扎爾·吐爾遜

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，南寧市 530021，電子郵箱：376721128@qq.com；2 中國人民解放軍第947醫(yī)院特診科，新疆喀什市 844200)

子宮內(nèi)膜息肉是一種婦科常見疾病，由子宮內(nèi)膜基底層局限性增生形成，其包含子宮內(nèi)膜腺體、血管及少量致密的纖維結(jié)締組織，發(fā)病機制目前尚未完全清楚[1]，可能與子宮內(nèi)膜局部雌激素濃度增高、雌激素受體親和力增強或局部炎癥有關(guān)[2]。其臨床表現(xiàn)主要有月經(jīng)量增多和(或)經(jīng)期延長，育齡期女性可能出現(xiàn)不孕等。目前，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)為子宮內(nèi)膜息肉的首選治療手段，其診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于診刮術(shù)[3]，但是術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床常見問題。有研究表明，子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.7%～10.0%[4]，較高的復(fù)發(fā)率可嚴(yán)重影響女性身心健康。近年來，針對子宮內(nèi)膜息肉的高復(fù)發(fā)率，有學(xué)者報告宮腔鏡術(shù)后加用孕激素類藥物、孕激素受體拮抗劑或含高效孕激素的口服避孕藥等方法可有效預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)[5]。本研究通過系統(tǒng)評價子宮內(nèi)膜息肉宮腔鏡術(shù)后聯(lián)合宮腔放置曼月樂或口服優(yōu)思明的療效及安全性，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用中、英文主題詞通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及Pubmed、Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，同時運用手工檢索，全面搜集國內(nèi)外相關(guān)文獻。采用的中文主題詞主要有子宮內(nèi)膜息肉、優(yōu)思明、曼月樂、屈螺酮炔雌醇、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等，英文主題詞主要有endometrial polyp、Mirena、Yasmin、drospirenone-ethinylestradiol、levonorgestrel-releasing intrauterine system等。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)制定文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象：有臨床癥狀并通過超聲、宮腔鏡及術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜息肉的患者；近期未行性激素干預(yù)治療；排除有類似癥狀的其他疾病(包括子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌病、功能失調(diào)性子宮出血等婦科疾病)。(2)研究類型：為公開發(fā)表的隨機對照試驗(random control trial,RCT)或臨床對照試驗(clinical control trial,CCT)，原始數(shù)據(jù)完整。(3)實施干預(yù)措施：曼月樂組為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)聯(lián)合放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療，優(yōu)思明組為宮腔鏡聯(lián)合口服屈螺酮炔雌醇治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)評分、復(fù)發(fā)率或不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 摘要、會議、講座、自身前后對比試驗、相關(guān)數(shù)據(jù)不完整的文獻；單純藥物治療子宮內(nèi)膜息肉的文獻；僅涉及中成藥的臨床研究；重復(fù)發(fā)表的論文或臨床數(shù)據(jù)(根據(jù)發(fā)表時間，取最新的一篇文獻)；動物實驗研究。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名評議員嚴(yán)格根據(jù)設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇符合要求的文獻，若出現(xiàn)分歧，則交由第3名評議員審核并做出評定。采用Excel表格及手工記錄方式提取相關(guān)信息，包括作者、發(fā)表時間、樣本量、年齡、病灶數(shù)目以及復(fù)發(fā)率、子宮內(nèi)膜厚度、PBAC評分、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)。

1.5 文獻質(zhì)量評價 RCT使用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具進行質(zhì)量評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個條目；CCT按照非隨機對照試驗方法學(xué)評價指標(biāo)進行質(zhì)量評價，評價指標(biāo)共12條，每條0～2分，總分越高者質(zhì)量越高[6]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。合并效應(yīng)量：計量資料結(jié)果用平均偏差(mean deviation,MD)和95%CI表示，計數(shù)資料用相對危險度(related risk,RR)及95%CI表示。采用I2檢驗進行異質(zhì)性分析，若P>0.1，I2<50%，說明各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進行分析并繪制森林圖；反之，則說明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖法對發(fā)表偏倚進行評價，若呈對稱的漏斗狀，表示沒有偏倚；圖形不對稱有偏向，表示存在偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選結(jié)果 按主題詞進行檢索，共檢索到234篇文獻；通過閱讀文獻題目及摘要進行初篩，剩余文獻31篇；通過精讀全文剔除不符合要求的文獻，最終納入9篇文獻[7-15]，包括6篇RCT和3篇CCT。納入的9個研究均為較高質(zhì)量文獻。納入文獻的一般情況見表1。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表2和圖1。

表1 納入研究的文獻一般情況

注：A為曼月樂組，B為優(yōu)思明組。

圖1 納入研究的RCT文獻質(zhì)量評價結(jié)果

條目李翠梅等[7]張志杰[9]王威等[13]研究目的222納入患者連貫性222預(yù)期數(shù)據(jù)的收集222是否恰當(dāng)反應(yīng)研究目的222指標(biāo)評價客觀性222隨訪時間充足221失訪率低于5%222是否估算樣本量000對照組是否恰當(dāng)222對照組是否同步212組間基線可比性222統(tǒng)計分析是否恰當(dāng)222總分222121

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 復(fù)發(fā)率：共8篇文獻[7-14]提及復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗提示各文獻之間異質(zhì)性小(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，曼月樂組的復(fù)發(fā)率低于優(yōu)思明組(P<0.001，RR=0.29，95%CI：0.18,0.49)，見圖2。納入文獻的漏斗圖大致呈對稱漏斗狀(圖3)，提示偏倚較小，結(jié)果較為可靠。

圖2 兩組復(fù)發(fā)率的比較

圖3 納入文獻的漏斗圖

2.2.2 子宮內(nèi)膜厚度：有7篇文獻[7-10，12，14-15]比較了兩種方法治療后患者的子宮內(nèi)膜厚度。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各文獻之間異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=88%)，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，曼月樂組的子宮內(nèi)膜薄于優(yōu)思明組(P<0.001,MD=-0.15，95%CI：-0.20,-0.10)，見圖4。應(yīng)用逐一剔除法剔除文獻[12]后再次進行異質(zhì)性檢驗，提示各文獻之間異質(zhì)性較小(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型再次對其他6篇文獻進行分析，結(jié)果亦提示曼月樂組的子宮內(nèi)膜薄于優(yōu)思明組(P<0.001，MD=-0.17，95%CI：-0.19，-0.15)，見圖5。

圖4 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較

圖5 兩組子宮內(nèi)膜厚度的二次比較

2.2.3 PBAC評分：共4篇文獻[7，10，14-15]提及PBAC評分。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各文獻之間異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=85%)，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，曼月樂組的PBAC評分優(yōu)于優(yōu)思明組(P<0.001，MD=-12.88，95%CI：-17.72，-8.05)，見圖6。

圖6 兩組PBAC評分的比較

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：共4篇文獻[9-11，14]提及不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各文獻之間異質(zhì)性較小(P=0.62，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，曼月樂組不良反應(yīng)發(fā)生率低于優(yōu)思明組(P<0.001，RR=0.32，95%CI：0.18，0.56)，見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 敏感性分析 逐一剔除納入的每篇文獻或?qū)⒐潭ㄐ?yīng)模型與隨機效應(yīng)模型互換，再次合并統(tǒng)計量，以上結(jié)果未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果具有一定穩(wěn)定性。

3 討 論

子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的局灶性增生，大多為良性病變[16]。近年來，因?qū)m腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)的療效優(yōu)于傳統(tǒng)刮宮術(shù)，其成為子宮內(nèi)膜息肉的首選治療方式，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高。研究表明，宮腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)可能與子宮內(nèi)膜息肉個數(shù)有關(guān)，息肉數(shù)目越多復(fù)發(fā)率越高，同時宮腔鏡術(shù)后隨訪時間越長，復(fù)發(fā)可能性也越大[17-18]。息肉發(fā)生的機制可能為Ki-67、B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、p53在子宮內(nèi)膜中表達失常，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖與凋亡異常[19]。

3.1 曼月樂及優(yōu)思明對子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的影響 曼月樂又稱左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，是一種含有激素的新型避孕系統(tǒng)；含左炔諾孕酮52 mg，每天以20 μg向?qū)m腔內(nèi)局部釋放左炔諾孕酮；左炔諾孕酮進入血液循環(huán)的量極少，血循環(huán)內(nèi)藥物濃度約為宮內(nèi)局部藥物濃度的千分之一。曼月樂中含有高效孕激素，即左炔諾孕酮，其局部高濃度可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和蛻膜化。曼月樂可抑制雌激素受體的表達，從而導(dǎo)致孕激素受體、Ki-67表達水平降低；與此同時還可誘導(dǎo)Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白表達水平明顯升高，從而促進細胞凋亡，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和蛻膜化[20]。小劑量雌激素與高效孕激素配伍可周期性調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，其中雌激素可促進內(nèi)膜生長，修復(fù)宮腔鏡術(shù)后受損的內(nèi)膜，而屈螺酮可對抗子宮內(nèi)膜局部雌激素，使子宮內(nèi)膜萎縮并周期性剝脫，同時具有抗炎、抗血管生成作用，從而抑制息肉的生長[21]。優(yōu)思明為一種含有高效孕激素的復(fù)方短效口服避孕藥，其成分為屈螺酮(3 mg)及炔雌醇(30 μg)。有研究表明，宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后口服優(yōu)思明同樣可以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)[22-23]。本研究結(jié)果顯示，曼月樂組的復(fù)發(fā)率低于優(yōu)思明組(P<0.05)，提示在宮腔鏡術(shù)后放置曼月樂對防止子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于口服優(yōu)思明。

3.2 曼月樂及優(yōu)思明對子宮內(nèi)膜息肉患者子宮內(nèi)膜厚度的影響 子宮內(nèi)膜厚度可反映子宮內(nèi)膜增殖狀況，從而間接反映治療方案對子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率及月經(jīng)量的影響。本研究結(jié)果顯示，曼月樂組的子宮內(nèi)膜薄于優(yōu)思明組(P<0.05)。本研究納入的文獻中，子宮內(nèi)膜厚度均為超聲測量而獲得，其測量人員的技術(shù)水平可能存在一定差異，同時測量指標(biāo)本身主觀性較強，故納入的7篇文獻異質(zhì)性較大，當(dāng)剔除其中1篇文獻后異質(zhì)性為0。曼月樂在宮腔內(nèi)局部釋放左炔諾孕酮，抑制子宮內(nèi)膜局部雌激素受體的合成，使血循環(huán)中雌激素對子宮內(nèi)膜的作用減弱，從而有效抑制子宮內(nèi)膜的增生。口服優(yōu)思明后藥物進入全身循環(huán)血液發(fā)揮作用，而在宮腔內(nèi)局部藥物濃度有限，對子宮內(nèi)膜增生的抑制作用有限[24]。因此與口服優(yōu)思明相比，放置曼月樂對子宮內(nèi)膜增生的抑制作用更強。

3.3 曼月樂及優(yōu)思明對子宮內(nèi)膜息肉患者月經(jīng)量的影響 本研究結(jié)果顯示，曼月樂組的PBAC評分優(yōu)于優(yōu)思明組(P<0.05)，提示宮腔鏡術(shù)后放置曼月樂對減少月經(jīng)量的療效優(yōu)于口服優(yōu)思明。其機制可能與曼月樂導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮、變薄有關(guān)。此外，曼月樂緩慢釋放的左炔諾孕酮可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中纖維蛋白溶解抑制劑(pi-1/2)高表達以及尿激酶型纖溶酶原激活物受體表達上調(diào)，從而促進子宮內(nèi)膜局部血液凝固，進而減少月經(jīng)出血[25]。但本研究納入的文獻中評估月經(jīng)量的方式均為PBAC評分，在國內(nèi)外該評價方法均具有較高的診斷效能[26]，但其評分的主觀性較強，故產(chǎn)生的異質(zhì)性較大。因此，尚需要更多研究來評價兩種方式對子宮內(nèi)膜息肉患者月經(jīng)量的影響。

3.4 曼月樂及優(yōu)思明的不良反應(yīng) 本研究結(jié)果提示，宮腔鏡術(shù)后放置曼月樂的不良反應(yīng)發(fā)生率低于口服優(yōu)思明(P<0.05)。放置曼月樂的常見不良反應(yīng)主要包括下腹墜脹，環(huán)脫落、下移、嵌頓，陰道點滴流血甚至閉經(jīng)等，因其在宮腔局部釋放左炔諾孕酮，釋放入循環(huán)血中的左炔諾孕酮含量極低，不引起明顯的全身不良反應(yīng)。優(yōu)思明為復(fù)方口服短效避孕藥，口服后進入全身循環(huán)血液發(fā)揮作用，經(jīng)肝腎代謝，其不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乳房脹痛等類早孕反應(yīng)，因漏服或不規(guī)則服藥可導(dǎo)致不規(guī)則陰道流血、肝腎功能損傷以及血栓性疾病。由于本研究納入研究數(shù)量較少，尚需要更多研究來評估曼月樂及優(yōu)思明的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上所述，在宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后，放置曼月樂或口服優(yōu)思明均可減少息肉的復(fù)發(fā)，但放置曼月樂療效更佳且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。對于子宮內(nèi)膜息肉患者，若宮腔鏡術(shù)后近期無計劃妊娠，且無用藥禁忌證，可根據(jù)患者個人意愿選擇治療方式。本研究尚存在一些不足，例如納入的研究均為國內(nèi)文獻，尚不足以評價曼月樂及優(yōu)思明預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)作用在不同國家、種族之間的療效，故仍需納入更多國外數(shù)據(jù)、文獻進行分析。