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        左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性研究*

        2021-10-09 04:21:38徐娟陳曉鋒李鵬王慧萍寧麗峰
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年10期
        關(guān)鍵詞:生產(chǎn)企業(yè)

        徐娟,陳曉鋒,李鵬,王慧萍,寧麗峰

        (國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所,北京 100081)

        左炔諾孕酮(levonorgestrel)[1]是全合成的強效孕激素,常用作緊急避孕藥,在無防護性性生活或避孕失敗72 h內(nèi),服藥越早,預(yù)防妊娠效果越好[2]。左炔諾孕酮存在多晶型現(xiàn)象,目前報道的物質(zhì)狀態(tài)有4種(α晶型、β晶型、B晶型、無定型)[3-8]。不同晶型可能影響其理化性質(zhì),如穩(wěn)定性、溶解性等,從而影響臨床治療效果[9-10]。因此,考察不同生產(chǎn)企業(yè)或同一生產(chǎn)企業(yè)不同批次之間的左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性,對保持其在制備、儲存、制劑過程中的晶型穩(wěn)定性,控制其生產(chǎn)質(zhì)量,保證其批間等效性,保證其臨床療效有重要意義[11]。

        1 儀器與試藥

        1.1儀器及實驗條件 粉末X-射線衍射(Powder X-ray diffraction,PXRD)儀:Bruker D2 PHASER,德國布魯克分析有限公司。測試條件:常溫,光源CuKa(1.541 8 ?),電壓30 kV,電流10 mA,測試步長0.014°,掃描速度0.1 s/step,掃描范圍3°~60°(2θ)。紅外光譜儀:Spectrum 400,美國PerkinElmer公司。測試條件:掃描范圍 4000~650 cm-1,分辨率4.000 cm-1,掃描次數(shù)16次,衰減全反射技術(shù)測定。同步熱分析儀:STA 449F3+ASC,德國耐馳儀器制造有限公司。測試條件:鋁坩堝,氮氣氛圍,溫度0~400 ℃,升溫速率10 ℃·min-1。

        1.2試藥 左炔諾孕酮原料藥:A公司,批號:20180601,20181101,20190501,20190801,20191201(標(biāo)記為1~5),B公司,批號:20180415,20180603,20181121,20190305,20191006,20191212(標(biāo)記為6~11),C公司,批號:18010102,18030102,18060102,19010102,19090102(標(biāo)記為12~16)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1PXRD檢測 PXRD是晶型鑒別中常用技術(shù)[12],同一化學(xué)藥物的不同晶型狀態(tài)具有特定的粉末衍射圖譜。左炔諾孕酮α晶型、β晶型和B晶型的粉末衍射圖譜見圖1[6]。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線衍射圖譜見圖2—圖4,與圖1比較可知,3家企業(yè)生產(chǎn)的左炔諾孕酮均為α晶型。從圖譜可以看出,不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥、同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次的左炔諾孕酮原料藥的粉末X射線衍射峰的數(shù)量、位置、強度和幾何拓?fù)浠疽恢隆?/p>

        圖1 文獻報道的左炔諾孕酮多晶型粉末衍射圖譜

        圖2 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

        圖3 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

        2.2紅外分光光度法 紅外光譜法(fourier transform infrared spectroscopy,F(xiàn)T-IR)是最早應(yīng)用于多晶型鑒定和鑒別的分析方法[13],同一化學(xué)藥物不同晶型狀態(tài)可使紅外吸收光譜產(chǎn)生峰形變化、峰位偏移、峰強度改變等。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜見圖5—圖7,主要紅外吸收峰列表見表1。從圖譜可以看出,不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次的左炔諾孕酮原料藥,紅外吸收峰的位置和強度相似。

        圖4 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

        圖5 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

        圖6 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

        圖7 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

        表1 16批次左炔諾孕酮原料藥的主要紅外吸收峰

        2.3同步熱分析法 熱重分析法(thermogravimetric analysis,TG)可表明樣品質(zhì)量與溫度變化的關(guān)系[14-15]。差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry,DSC)能通過樣品相變過程中放熱峰和吸熱峰的數(shù)量、形狀、大小、溫度和位置來識別多態(tài)形態(tài)[16]。3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜見圖8—圖10,主要實驗數(shù)據(jù)見表2。比較可以看出,不同生產(chǎn)企業(yè)的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業(yè)生產(chǎn)的不同批次左炔諾孕酮原料藥具有非常相仿的吸熱、放熱等熱效應(yīng)信息。

        圖8 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜

        表2 16批次左炔諾孕酮原料藥的DSC數(shù)據(jù)

        3 討論

        同一企業(yè)生產(chǎn)或不同生產(chǎn)企業(yè)的不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線衍射峰的數(shù)量、位置、強度和幾何拓?fù)浠疽恢?。紅外吸收光譜和同步熱分析結(jié)果進一步證實3家生產(chǎn)企業(yè)16批次左炔諾孕酮原料藥所含左炔諾孕酮晶型基本一致。上述圖譜可以為左炔諾孕酮原料藥的晶型識別、藥品質(zhì)量控制、工業(yè)生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)檢測和藥物產(chǎn)品質(zhì)量均一性提供科學(xué)數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)[17]。對左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究可以解決因晶型物質(zhì)狀態(tài)改變而造成的不同廠家、不同批次左炔諾孕酮原料藥在避孕節(jié)育等臨床作用、不良反應(yīng)的不穩(wěn)定現(xiàn)象。因此,左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究對于提高避孕節(jié)育效率、促進育齡人群的生殖健康有重要意義。

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