莫海露 洪學(xué)志 付曉楠 周 娟 羅小紅 莫漢有

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西桂林市 541001，電子郵箱：1041384910@qq.com)

帶狀皰疹是水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的病毒性皮膚病[1]。水痘-帶狀皰疹病毒感染機(jī)體后常導(dǎo)致兩種病情：(1)初次感染時(shí)表現(xiàn)為水痘，具有傳染性且通常是良性的疾病，容易在易感兒童中流行，而后潛伏于背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中；(2)當(dāng)潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒再次被激活，病毒沿感覺神經(jīng)軸索下行到達(dá)該神經(jīng)所支配區(qū)域的皮膚內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生水皰，同時(shí)受累神經(jīng)發(fā)生炎癥、壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛，其可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種主要由免疫平衡紊亂引起的慢性、全身性自身免疫性疾病，RA患者由于長期使用非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的1.7倍[2]，臨床上導(dǎo)致其感染較為常見的病原體依次為細(xì)菌、真菌、病毒，其中水痘-帶狀皰疹病毒感染是較為常見的病毒感染[3]。既往有流行病學(xué)研究表明RA患者帶狀皰疹的發(fā)生率是一般人群的2～5倍[4]。本研究回顧性分析我院近年收治的RA并發(fā)帶狀皰疹患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特征，探討RA患者并發(fā)帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素，為減少和預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生，以及指導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月至2017年10月于我院風(fēng)濕免疫科住院的RA患者54例，其中將并發(fā)帶狀皰疹的10例患者作為觀察組，無帶狀皰疹的44例患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)或者2010年ACR/歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(European League Against Rheumatism,EULAR)提出的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；(2)觀察組患者的帶狀皰疹診斷符合2003年德國皮膚病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南[7],對照組為單純RA的患者；(3)無合并其他自身免疫性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往并發(fā)帶狀皰疹者，或因帶狀皰疹后遺癥入院者；(2)帶狀皰疹感染時(shí)間較長(>2周)，未能追蹤近期服藥史者。

1.2 方法 (1)分析RA并發(fā)帶狀皰疹患者的臨床特征，包括性別、年齡、住院次數(shù)、帶狀皰疹部位及神經(jīng)分布情況、近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素及改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)情況。(2)比較兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、住院次數(shù)、近1月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素及DMARD情況，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及臨床上與因變量關(guān)系密切的指標(biāo)納入Logistic回歸模型分析RA患者并發(fā)帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RA并發(fā)帶狀皰疹患者的臨床特征 10例并發(fā)帶狀皰疹的RA患者，以女性多見，年齡42～72歲，帶狀皰疹多發(fā)生在軀干、面頸部及上肢，皮損主要分布在三叉神經(jīng)及胸腰神經(jīng)支配區(qū)域皮膚[90%(9/10)]，大部分患者近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素和(或)DMARD。見表1。

表1 RA并發(fā)帶狀皰疹患者的臨床特征

2.2 兩組患者的臨床特征比較 觀察組的住院次數(shù)、近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素及DMARD者比例均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床特征比較

2.3 RA患者并發(fā)帶狀皰疹的多因素分析 以并發(fā)帶狀皰疹為因變量，將上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及臨床上與因變量關(guān)系密切的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，賦值情況見表3。結(jié)果顯示，近1月內(nèi)使用DMARD是RA患者并發(fā)帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值情況

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

本研究中，RA患者并發(fā)帶狀皰疹的感染多見于女性，年齡42～72歲。既往研究表明，女性的感染風(fēng)險(xiǎn)高于男性，年齡也是帶狀皰疹感染的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[1]。因此，對于高齡的女性RA患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注并在感染前采取預(yù)防措施。但本研究中兩組患者年齡的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量相對較少有關(guān)。RA患者感染帶狀皰疹后皮損主要分布于三叉神經(jīng)、臂叢神經(jīng)、閉孔神經(jīng)、胸神經(jīng)、腰神經(jīng)等外周神經(jīng)支配區(qū)域皮膚，其中主要感染的神經(jīng)是胸腰神經(jīng)和三叉神經(jīng)，占90%，這與Liao等[8]的研究結(jié)果相似。

DMARD是治療RA的一線用藥，可以改善病情及預(yù)后。本研究中，RA患者使用的DMARD藥物包括硫酸羥氯喹、甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤多苷及白芍總苷。多項(xiàng)研究表明，在治療過程中使用DMARD是RA患者發(fā)生帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素[3，9]。有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物(甲氨蝶呤、羥氯喹)的使用與RA患者并發(fā)帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且呈劑量依賴性[6]。其原因主要是DMARD可通過不同的機(jī)制損害B細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫功能,導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的改變[10]；另一個(gè)解釋是這些藥物的使用是疾病嚴(yán)重程度增加的標(biāo)志，而疾病加重也增加了并發(fā)帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果也顯示，近1月內(nèi)使用DMARD是RA患者并發(fā)帶狀皰疹的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，使用DMARD的患者并發(fā)帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)較未使用DMARD者增加8.49倍。對于這一現(xiàn)象，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)明確指出，在開始或接受抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物之前，應(yīng)該給予年齡在50歲以上的RA患者注射帶狀皰疹疫苗[12]。ACR和EULAR也都強(qiáng)調(diào)了在RA患者中接種疫苗的重要性和必要性[13]。

糖皮質(zhì)激素可發(fā)揮強(qiáng)效和快速的抗炎作用和免疫抑制作用，具有緩解癥狀、改善疾病的效果，常被應(yīng)用于RA的治療。RA患者感染率的增加與糖皮質(zhì)激素暴露密切相關(guān)，糖皮質(zhì)激素使用劑量較高時(shí)患者發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢[3，14]。研究表明，糖皮質(zhì)激素通過抑制促炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1)和腫瘤壞死因子的釋放和活性而產(chǎn)生抗炎作用，而這些細(xì)胞因子參與了RA患者的關(guān)節(jié)破壞[15]。腫瘤壞死因子在控制病毒感染中也起著關(guān)鍵作用[8]：一方面，腫瘤壞死因子可刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1；另一方面，腫瘤壞死因子可抑制病毒的復(fù)制、病毒蛋白的合成，并可殺傷病毒感染的細(xì)胞。因此，腫瘤壞死因子的減少和活性降低可能會(huì)促進(jìn)病毒感染的發(fā)展或重新激活。本研究中，觀察組近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素的患者比例更高，提示糖皮質(zhì)激素的使用可能與RA患者并發(fā)帶狀皰疹有關(guān)。但已有研究證實(shí)，小劑量的口服糖皮質(zhì)激素(如潑尼松<5 mg/d)是減少不良事件發(fā)生的最佳長期治療方案[14]。

研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)度與帶狀皰疹的發(fā)展有關(guān)[16]。而住院次數(shù)往往反映的是疾病的嚴(yán)重程度及疾病活動(dòng)度。本研究結(jié)果顯示，觀察組的住院次數(shù)更多，這提示反復(fù)住院可能導(dǎo)致帶狀皰疹的發(fā)生，而住院次數(shù)的增加可能與患者門診病情控制不佳、癥狀反復(fù)、疾病活動(dòng)相關(guān)。但本次研究中收集的患者資料尚不完整，患者的疾病活動(dòng)度評分缺失，故未能直接證明住院次數(shù)與RA患者疾病活動(dòng)度的關(guān)系。

綜上所述，RA患者并發(fā)帶狀皰疹與其近1個(gè)月是否使用DMARD密切相關(guān)，與近1個(gè)月內(nèi)是否使用糖皮質(zhì)激素、住院次數(shù)有一定的關(guān)系。考慮到RA患者感染帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，臨床醫(yī)生應(yīng)合理使用免疫抑制藥物、及早聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素[14]，并建議RA患者及早接種帶狀皰疹疫苗[12]，以減少帶狀皰疹的發(fā)生。對于已并發(fā)帶狀皰疹的患者，應(yīng)及早使用抗病毒藥物[1]及緩解患者疼痛癥狀的藥物，以提高患者的生活質(zhì)量。