薛鴻，岳鵬，劉晶晶，魏寧，楊侃，馬敏杰，韓彪

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，常因肝門(mén)部膽管癌、壺腹周?chē)?、胰頭癌和肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌等壓迫，侵犯肝管和（或）膽總管導(dǎo)致膽汁排出受阻，患者出現(xiàn)一系列黃疸的臨床表現(xiàn)（全身皮膚鞏膜黃染、大便呈白陶土色、皮膚瘙癢和腹痛腹脹等）[1]。引起MOJ的惡性腫瘤起病隱匿，早期診斷困難，患者出現(xiàn)癥狀時(shí)就診已是晚期，有近80%的患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差，生活質(zhì)量差，生存率較低，常在初診的6個(gè)月內(nèi)死亡[2-3]。目前，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）進(jìn)行姑息性膽道引流是臨床上常采用的減少黃疸的手段之一，但對(duì)于選擇哪種引流方式臨床上仍存在較大爭(zhēng)議[4-5]。因此，本研究通過(guò)搜集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)兩者治療MOJ的手術(shù)成功率、臨床療效及手術(shù)安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，比較兩者治療MOJ的臨床療效，以期為臨床應(yīng)用提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Libarary、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CBM，搜集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)經(jīng)ERCP途徑或PTCD途徑治療MOJ臨床療效的相關(guān)文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT） 和 臨 床 對(duì) 照 研 究（clinical control trial，CCT），檢索時(shí)限均從建庫(kù)到2018年5月。此外，查閱相關(guān)文獻(xiàn)及文后所附參考文獻(xiàn)，以期得到檢索時(shí)未獲得的相關(guān)信息。采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。外文檢索詞包括：ERCP、Endoscopic Retrograde Cholangio-pancreatography、PTCD、percutaneous transhepatic cholangial drainage MOJ和Malignant Obstructive Jaundice等，中文檢索詞包括：經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)和惡性梗阻性黃疸等。

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取，若遇分歧，則同第三方討論。按事先設(shè)計(jì)好的資料提取表提取相關(guān)資料，主要提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：研究文題、第一作者、發(fā)表年份和研究類(lèi)型等；②研究對(duì)象的基本特征：研究的樣本量、年齡、性別和梗阻部位等；③具體的干預(yù)措施及實(shí)施；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。納入的RCT采用Cochrane手冊(cè)5.1.0[6]針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的非隨機(jī)CCT采用DEEKS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，符合MOJ的臨床表現(xiàn)；②無(wú)行根治性手術(shù)機(jī)會(huì)或不能耐受手術(shù)；③均同意治療方案；④干預(yù)措施：ERCP和PTCD。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型、研究對(duì)象、干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)法獲得全文或無(wú)基線數(shù)據(jù)的；③重復(fù)發(fā)表，選擇信息全面的文獻(xiàn)。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) ①手術(shù)成功率；②臨床療效：依據(jù)手術(shù)前后總膽紅素（total bilirubin，TBIL）的下降情況進(jìn)行療效判斷，采用三級(jí)評(píng)定制。顯效：患者黃疸癥狀明顯減輕，術(shù)后第5天TBIL水平下降30%以上；有效：黃疸癥狀有所改善，術(shù)后第5天TBIL水平下降10%～30%；無(wú)效：黃疸癥狀無(wú)改善，術(shù)后第5天TBIL水平無(wú)變化或下降不足10%。總有效率＝（顯效＋有效）／總例數(shù)×100%；③術(shù)后并發(fā)癥：包括急性胰腺炎、膽系感染、膽道出血、引流不暢和肝膿腫等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。以比值比（odds ratio，O）以及95%CI作為效應(yīng)量，評(píng)價(jià)兩種方法治療MOJ的臨床療效，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Meta分析的方法對(duì)納入的各個(gè)研究進(jìn)行合并，繪制森林圖，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞ 50%）時(shí)，需要分析異質(zhì)性來(lái)源，明顯的臨床異質(zhì)性通過(guò)亞組分析或敏感性分析等方法處理，排除明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則僅對(duì)結(jié)果做描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。因納入研究較少，遂未用漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得中英文文獻(xiàn)362篇，經(jīng)兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立逐層篩選，并交叉核對(duì)達(dá)成一致后，最終納入9個(gè)研究[8-16]，包括 2 個(gè) RCT[8，15]，和 7 個(gè) CCT[9-14，16]，共 994例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

RCT研究用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具從隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源6個(gè)方面進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。CCT研究根據(jù)DEEKS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)從分組方法、平衡分組方法、是否有對(duì)影響預(yù)后因素的描述及統(tǒng)計(jì)分析階段減少偏倚的方法等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入研究的基本特征見(jiàn)附表。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Screening process and results of literatures

2.3.1 低位梗阻者手術(shù)成功率 共7個(gè)研究[9-11，13-16]報(bào)道了手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.395，I2=4.1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：低位梗阻ERCP組手術(shù)成功率高于PTCD組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=2.52，95%CI：1.26～ 5.04，P=0.009）。見(jiàn)圖 2。

2.3.2 高位梗阻者手術(shù)成功率 共7個(gè)研究[9-11，13-16]報(bào)道了手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.292，I2=18.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：高位梗阻在ERCP組手術(shù)成功率低于PTCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.17，95%CI：0.07～ 0.41，P=0.000）。見(jiàn)圖 3。

2.3.3 總手術(shù)成功率 共7個(gè)研究[9-11，13-16]報(bào)道了總手術(shù)成功率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.703，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.88，95%CI：0.52～ 1.49，P=0.631）。見(jiàn)圖 4。

2.3.4 低位梗阻者臨床療效 8個(gè)研究[8-9，11-16]報(bào)道了臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.920，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行

統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：低位梗阻者在ERCP組有效率高于PTCD組，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=5.80，95%CI：3.06～ 11.00，P=0.000）。見(jiàn)圖 5。

附表 納入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of included studies

圖2 兩組低位梗阻手術(shù)成功率森林圖Fig.2 Forest plot of operative successful rate of low obstruction between the two groups

圖3 兩組高位梗阻手術(shù)成功率森林圖Fig.3 Forest plot of operative successful of high obstruction between the two groups

圖4 兩組總手術(shù)成功率森林圖Fig.4 Forest plot of total operative successful between the two groups

2.3.5 高位梗阻者臨床療效 8個(gè)研究[8-9，11-16]報(bào)道了臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.843，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：高位梗阻者在ERCP組有效率低于PTCD組，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.13，95%CI：0.07～ 0.24，P=0.000）。見(jiàn)圖 6。

2.3.6 總臨床療效 9個(gè)研究[8-16]報(bào)道了總臨床療效。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.983，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=1.10，95%CI：0.75～ 1.62，P=0.609）。見(jiàn)圖 7。

2.3.7 低位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率 5 個(gè)研究[9，11，13-14，16]報(bào)道了并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.492，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：低位梗阻者在ERCP組并發(fā)癥發(fā)生率低于PTCD組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.14，95%CI：0.06～ 0.32，P=0.000）。 見(jiàn)圖8。

2.3.8 高位梗阻者并發(fā)癥發(fā)生率 5 個(gè)研究[9，11，13-14，16]報(bào)道了并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.525，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=1.35，95%CI：0.66～2.78，P=0.414）。見(jiàn)圖9。

2.3.9 兩組總并發(fā)癥發(fā)生率 8個(gè)研究[9-16]報(bào)道了總并發(fā)癥發(fā)生率。Meta分析顯示，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.007，I2=64.3%）。分析異質(zhì)性來(lái)源為各研究手術(shù)實(shí)施者不同和手術(shù)及內(nèi)鏡操作熟練程度不同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示：兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.78，95%CI：0.39～ 1.57，P=0.489）。見(jiàn)圖 10。

圖5 兩組低位梗阻臨床療效森林圖Fig.5 Forest plot of clinical effects of low obstruct between the two groups

圖6 兩組高位梗阻者臨床療效森林圖Fig.6 Forest plot of clinical effects of patients of high obstruct between the two groups

圖7 兩組總臨床療效森林圖Fig.7 Forest plot of total clinical effects between the two groups

圖8 兩組低位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.8 Forest plot of complication of low obstruct between the two groups

圖9 兩組高位梗阻并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.9 Forest plot of complication of high obstruct between the two groups

圖10 兩組總并發(fā)癥發(fā)生率森林圖Fig.10 Forest plot of total complications between the two groups

3 討論

MOJ因惡性腫瘤的壓迫或浸潤(rùn)導(dǎo)致膽管狹窄或閉塞，膽汁淤積、膽汁長(zhǎng)期排出受阻以及繼發(fā)的內(nèi)毒素血癥，引發(fā)活性氧自由基釋放、細(xì)胞因子浸潤(rùn)以及線粒體功能障礙等，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡并逐漸減少，后期甚至發(fā)生肝腎功能衰竭和凝血功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥[17-19]。根據(jù)梗阻的部位可分為高位梗阻和低位梗阻。高位梗阻最常見(jiàn)于肝門(mén)部膽管癌，也可由肝癌、膽囊癌、肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌壓迫引起。低位梗阻常見(jiàn)于胰頭癌、膽總管中下段癌和壺腹癌等。由于黃疸癥狀出現(xiàn)較晚且早期表現(xiàn)缺乏特異性，不易早期診斷，臨床確診一般為晚期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此，膽道引流減壓、退黃是后期治療的關(guān)鍵[20]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)和介入診療技術(shù)的迅猛發(fā)展，內(nèi)鏡及介入診療技術(shù)已經(jīng)廣泛用于肝膽胰惡性腫瘤的姑息性治療。ERCP和PTCD是臨床上膽道引流的兩種常見(jiàn)術(shù)式。ERCP是目前治療MOJ的首選方法之一，但其失敗率仍然有3%～10%[21-22]。而PTCD則主要針對(duì)于晚期完全梗阻惡性腫瘤患者或是ERCP治療失敗的患者[23]，臨床上已經(jīng)有多個(gè)研究報(bào)道這些姑息性膽道引流方法的有效性和安全性[24]，但對(duì)于這兩種治療方式的隨機(jī)對(duì)照研究國(guó)內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。引起MOJ的病因多樣，選擇哪種治療方式更有利于患者，已成為臨床醫(yī)生所關(guān)注的熱點(diǎn)。因此，本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的、關(guān)于兩種微創(chuàng)方法治療MOJ的RCT和CCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提客觀供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果提示，經(jīng)ERCP途徑和經(jīng)PTCD途徑治療MOJ的總手術(shù)成功率相當(dāng)（O=0.88，95%CI：0.52～1.49，P=0.631），且低位梗阻者選用ERCP途徑手術(shù)成功率高于PTCD組（O=2.52，95%CI：1.26～5.04，P=0.009），高位梗阻者采用PTCD途徑手術(shù)成功率更高（O=0.17，95%CI：0.07～0.41，P=0.000）。ERCP途徑影響的因素有：①鏡下能否順利尋找、辨認(rèn)十二指腸乳頭；②導(dǎo)絲能否順利超選進(jìn)入膽管：腫瘤浸潤(rùn)、牽拉等原因可以造成膽管軸向改變，鏡身難以取直調(diào)整，造成插管困難；③導(dǎo)絲能否順利越過(guò)膽管狹窄段。PTCD途徑主要影響因素有：①患者能否耐受此項(xiàng)操作；②膽管擴(kuò)張情況：由于腫瘤占位壓迫等使得膽道狹窄，導(dǎo)絲無(wú)法通過(guò)狹窄段，無(wú)法放置支架或內(nèi)外引流管；③膽管與穿刺部位夾角過(guò)小，無(wú)法放置支架?；仡櫦{入的各項(xiàng)研究中手術(shù)失敗的原因，其中能否順利插入導(dǎo)絲并通過(guò)膽道狹窄段，是決定手術(shù)成功的關(guān)鍵。ERCP途徑治療MOJ在DSA和內(nèi)鏡直視下進(jìn)行，雙重定位支架釋放，其精確性?xún)?yōu)于PTCD術(shù)式，尤其是對(duì)于近十二指腸乳頭部的低位梗阻者，能準(zhǔn)確置入支架。而對(duì)于高位梗阻性黃疸的患者，內(nèi)鏡下插入導(dǎo)絲過(guò)長(zhǎng)，彎曲較多，且無(wú)較穩(wěn)妥的著力點(diǎn)，導(dǎo)絲難以反折向上通過(guò)梗阻段，治療難度較大，有時(shí)由于夾角過(guò)小，只能放置一個(gè)支架，手術(shù)失敗率較高。

在臨床療效方面，兩種途徑治療MOJ的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=1.10，95%CI：0.75～1.62，P=0.609）。進(jìn)一步分析，低位梗阻者經(jīng)ERCP途徑臨床有效率明顯高于PTCD組（O=5.80，95%CI：3.06～11.00，P=0.000），高位梗阻者經(jīng)PTCD途徑臨床有效率明顯高于ERCP組（O=0.13，95%CI：0.07～0.24，P=0.000）。這一結(jié)論與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道[8]相一致。經(jīng)ERCP途徑治療無(wú)效者多為高位梗阻，尤其以Bismuth Ⅳ型居多，原因有：①梗阻位置較高、兩側(cè)左右肝管通暢受阻，引流效果不佳；②長(zhǎng)期梗阻使得肝內(nèi)毛細(xì)膽管堵塞；③盡管支架撐開(kāi)梗阻部位，但膽汁仍然無(wú)法正常排出，退黃緩慢。對(duì)于高位梗阻性黃疸患者，尤其是Bismuth Ⅳ患者，建議采取PTCD途徑膽管支架置入治療[25]。

本研究的不足：①雖然本研究采用系統(tǒng)的檢索策略，但仍然存在漏檢、灰色文獻(xiàn)未檢索等問(wèn)題，可能使一些研究未被納入，影響了資料的全面性，導(dǎo)致一定程度上的選擇偏倚和發(fā)表偏倚；②本研究共納入9個(gè)研究，2個(gè)RCT和7個(gè)非隨機(jī)CCT。納入的RCT研究未具體說(shuō)明隱藏方案及是否使用盲法，CCT由于未使用隨機(jī)、盲法等，故均存在各種偏倚的高度風(fēng)險(xiǎn)。雖然納入CCT可增加樣本量，增強(qiáng)結(jié)論的可推廣性，但不免降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。

綜上所述，經(jīng)ERCP途徑和經(jīng)PTCD途徑治療MOJ均可取得顯著的效果。但低位梗阻者采用ERCP途徑更有優(yōu)勢(shì)，而高位梗阻者采用PTCD途徑更具優(yōu)勢(shì)。