戴煬斌 徐玉瓊 戴毅君等

[摘要] 目的 探討索拉非尼與阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌的療效與安全性。 方法 選譯 2016 年1月～2018年1月間我院收治的中晚期肝細胞癌患者72例納入本研究。隨機分為索拉非尼組（n=38）和阿帕替尼組（n=34），索拉菲尼組患者口服索拉非尼400 mg/次，2次/d，并且在3級或4級不良反應發(fā)生時，修改劑量為400 mg/次，1次/d或200 mg/次，1次/d。阿帕替尼組患者接受初始推薦劑量750 mg/次，1次/d，在任何3級或4級不良反應出現(xiàn)的情況下降至250 mg/次， 每日一次。觀察并比較兩組患者的中位總生存期（OS），無進展生存期（PFS）和不良反應（AE）。 結(jié)果 索拉非尼組中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）5例，病情穩(wěn)定（SD）10例;阿帕替尼治療組中部分緩解（PR）6例和病情穩(wěn)定（SD）7例，完全緩解（CR）0例。索拉非尼組無進展生存期（PFS）顯著長于阿帕替尼組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。索拉非尼組的中位生存期（OS）顯著高于阿帕替尼組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應發(fā)生率無顯著差異（P>0.05）。 結(jié)論 索拉非尼與阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌的療效及安全性均值得肯定，但索拉菲尼療效優(yōu)于阿帕替尼。

[關(guān)鍵詞] 肝細胞癌;索菲替尼;阿帕替尼;總生存期，無進展生存期

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0063-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma. Methods Seventy-two patients with middle and advanced hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were enrolled in the study and were randomly divided into the sorafenib group（n=38） and the apatinib group（n=34）. The patients in the sorafenib group were orally given sorafenib 400 mg/time， bid （modified to 400 mg/time， qd， or 200 mg/time， qd， when adverse reactions of grade 3 or 4 occurded）. Patients in the apatinib group were given an initial recommended dose of 750 mg/time， qd， which was reduced to 250 mg/time， qd， when any adverse events of grade 3 or 4 occurred. Median overall survival（OS）， progression-free survival（PFS）， and adverse events （AE） were observed and compared between the two groups. Results In the sorafenib group， 1 case received complete remission（CR）， 5 cases were partial remission（PR）， and 10 cases were with stable desease（SD）. In the apatinib group， there were 6 patients with partial remission（PR） and 7 patients with stable disease（SD） and no patients with complete remission（CR）. The progression-free survival（PFS） of the sorafenib group was significantly longer than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The median survival （OS） of the sorafenib group was significantly higher than that of the apatinib group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The efficacy and safety of sorafenib and apatinib in the treatment of middle and advanced hepatocellular carcinoma are worthy of recognition， but the efficacy of sorafenib is superior to that of apatinib.

[Key words] Hepatocellular carcinoma;Sofitinib;Apatinib;Overall survival;Progression-free survival

肝細胞癌（HCC）是全球第五大常見實體腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡率的三大原因之一[1-2]。在全球肝細胞癌病例中，中國地區(qū)報告病例統(tǒng)計的發(fā)病率超過50%[3]。由于中國HCC發(fā)病率高（每年>30例/10萬人），評估新的HCC治療藥物的療效和安全性至關(guān)重要。索拉非尼是一種抑制腫瘤血管生成和細胞增殖的多激酶抑制劑。既往已完成的ORIENTAL研究報道，索拉非尼治療的患者的總生存期（OS）明顯延長[3]。盡管索拉非尼已被批準用于晚期HCC，但由于臨床成本及效益的原因，不建議常規(guī)使用索拉非尼治療晚期HCC[4]。目前，對索拉非尼治療后患者或不能耐受索拉非尼的患者的治療方案有限，仍需要進一步臨床研究。阿帕替尼是VEGFR-2的選擇性抑制劑和輕度c-Kit和c-Src酪氨酸激酶抑制劑，在治療多種實體腫瘤方面取得了令人鼓舞的成果[5]。由于缺乏索拉非尼和阿帕替尼的前瞻性或回顧性比較數(shù)據(jù)，本文進行此項研究，以比較索拉非尼和阿帕替尼治療中晚期HCC患者的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象

選擇2016 年1月～2018年1月間福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科所有診斷為中晚期HCC并接受索拉非尼或阿帕替尼治療的患者72例，并隨機分為阿帕替尼組（n=34;年齡33～78歲;男31例，女3例）和索拉非尼組（n=38;年齡28～77歲;男34例，女4例）。記錄為基線特征的重要細節(jié)包括腫瘤特征，既往感染和治療。兩組基線特征無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：（1）在根治性治療后進行組織學證實的HCC伴有再生，或者在全身化療后進行口服介入治療的索拉非尼或阿帕替尼;（2）患者為BCLC B期或C期Child-Pugh分級<9分;（3）卡氏評分（KPS評分）>60 分;（4）預計生存期>3 個月。排除標準：（1）在疾病進展之前患者自行更改其他靶向治療或中藥（TCM）;（2）對研究中使用的藥物過敏;（3）嚴重心肝腎等臟器疾病;（4）精神疾病。隨機分為阿帕替尼治療組或索拉非尼治療組，隨訪至2018年6月。

研究方案經(jīng)醫(yī)院機構(gòu)審查委員會批準。由于阿帕替尼用于治療HCC僅限于中國患者的臨床試驗，因此患者了解藥物和相關(guān)的不良反應（AEs）?；颊哌x擇阿帕替尼主要是因為與索拉非尼相比成本較低。均在詳細告知治療方案及治療風險、藥品選擇、副作用等情況后，簽署書面知情同意書。索拉非尼為患者自行去香港等處攜帶處方于當?shù)厮幏刻庂徺I。

1.2方法

阿帕替尼組的患者接受初始推薦劑量甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字H20140103，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）750 mg/次，1次/d，出現(xiàn)任何3級或4級AE的情況下降至250 mg/次，1次/d。索拉非尼組患者口服甲苯磺酸索拉非尼片（國藥準字：H20130137，Bayer Schering Pharma AG）400 mg/次，2次/d，在3級或4級AE的情況下，劑量調(diào)整為400或200 mg/次，1次/d，一直服用該藥物直到疾病進展，觀察截止日期為2018年6月。

1.3觀察指標

患者每8～12周接受計算機斷層掃描或磁共振成像。根據(jù)實體瘤（mRECIST）標準中修改的反應評估標準，通過無進展生存期（PFS），OS以及客觀反應率（ORR）評估療效[6]。ORR定義為目標藥物對總體人口中部分或完全反應（CR）的率。無進展生存期（PFS）定義為從第一次劑量到疾病進展或疾病新病灶或遠處轉(zhuǎn)移或死亡的診斷的時間?？傮w生存期（OS）被定義為從第一次劑量到死亡或最后一次隨訪的時間。

1.4 療效判定標準

疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。治療有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0版（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗和成組t檢驗進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。通過Kaplan-Meier（KM）方法檢驗方法計算兩組的存活曲線，并且通過使用對數(shù)秩檢驗計算總體生存期。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 反應率和生存率

在索拉非尼治療的38例患者中，1例患者有CR，5例患者有部分緩解（PR），10例患者病情穩(wěn)定（SD）。ORR為15.78%，疾病控制率（DCR）為42.1%。索拉非尼治療的患者中位PFS持續(xù)時間為7.39個月。在阿帕替尼治療的34例患者中，PR 6例，SD 7例，無CR患者。ORR為17.64%，DCR為38.2%，中位無進展生存期（mPFS）為4.79個月（表2）。通過索拉非尼組和阿帕替尼組的Fisher精確檢驗評估，ORR（P=0.833）和DCR（P=0.75）無統(tǒng)計學差異。索拉非尼組的mPFS顯著長于阿帕替尼組（P<0.05）（表2）?？傮w研究人群的中位OS為9.04個月（95% CI：7.70～10.37）。與使用阿帕替尼治療的患者[7.18個月（95%CI：5.97～8.4）]相比，接受索拉非尼治療的患者的中位OS顯著增加[10.4個月（95%CI：8.30～12.47），P=0.011]。見圖1。

2.2安全性分析

索拉非尼組的腹瀉發(fā)生次數(shù)高于阿帕替尼組;阿帕替尼組患者的高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、厭食、蛋白尿、脫發(fā)發(fā)病次數(shù)高于索拉非尼組。索拉非尼組和阿帕替尼組的總不良反應發(fā)生次數(shù)無顯著差異（P<0.001）。見表3。兩組不良反應均通過減少研究藥物的劑量來控制，癥狀在藥量減少后逐步緩解。

3 討論

由于肝細胞癌的侵襲性和快速進展，大約20%的病例直到晚期HCC中才被診斷出來[7]。目前，索拉非尼是一種VEGFR和PDGFR抑制劑，作為唯一獲得批準的推薦治療藥物。索拉菲尼主要通過抑制腫瘤細胞增殖起作用，從而延緩晚期腫瘤患者病情進展[8]。本研究旨在探究索拉非尼與索拉菲尼治療HCC患者的療效和安全性。

目前證據(jù)顯示，與安慰劑相比，索拉非尼在多項隨機對照試驗（RCTs）中的療效更高。一項針對歐洲，北美，南美和澳大利亞21個國家121個中心的全球安慰劑對照Ⅲ期試驗報告發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與安慰劑之間存在顯著的OS差異。此外，與安慰劑相比，索拉非尼組的放射學進展中位時間明顯更長（5.5 vs 2.8個月; HR 0.58;95%CI：0.45～0.74;P<0.001）[8]。另一項在亞太地區(qū)的23個中心的大規(guī)模研究報告發(fā)現(xiàn)索拉非尼組的中位OS為6.5個月，進展時間（TTP）為2.8個月，而安慰劑組的OS為4.2個月，TTP為1.4個月。此外，在Ⅱ期和Ⅲ期試驗的晚期HCC患者中，未發(fā)現(xiàn)其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，包括舒尼替尼、linifanib、brivanib和dovitinib優(yōu)于索拉非尼作為一線治療的報道[9]。因此，這些試驗證實了索拉非尼在晚期HCC的治療中具有更廣泛的應用。盡管在多項研究中肯定了索拉非尼的療效，但在索拉非尼治療后，約60%～70%的晚期HCC患者最終會出現(xiàn)疾病進展。索拉非尼治療也經(jīng)常受到SAE發(fā)作和肝功能衰竭的挑戰(zhàn)，從而導致無法規(guī)范化治療，并且失去顯著的治療效益[10]。

阿帕替尼（Apatinib）是最新的抗血管生成劑，具有索拉非尼的VEGFR結(jié)合活性的10倍，對許多實體瘤具有令人鼓舞的臨床前景和臨床結(jié)果[11]。它通過VEGF途徑起作用，抑制VEGFR-2靶向受體的細胞內(nèi)腺苷三磷酸結(jié)合位點，抑制VEGF刺激的內(nèi)皮細胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度，促進細胞凋亡[12]。使用阿帕替尼已被作為為Ⅱ期中晚期HCC臨床試驗的一線治療方案[8]，PFS和OS報告為850 mg apatinib，而不是750 mg apatinib（4.2和3.3個月），但OS相似（分別為9.7和9.8個月）。阿帕替尼的療效也與TACE聯(lián)合進行了探索。一項評估TACE聯(lián)合阿帕替尼和TACE單獨治療中晚期HCC療效的對照研究報道發(fā)現(xiàn)，與單獨TACE治療組相比，TACE組阿帕替尼組的中位PFS為12.5個月，而單獨TACE組為6個月[12]。

本研究中，與阿帕替尼組相比，在索拉非尼組中觀察到顯著更長的中位PFS（7.39 vs 4.79個月，P= 0.031）和中位OS（10.4 vs 7.18個月，P=0.011）。本研究結(jié)果與有生發(fā)現(xiàn)[3-4]一致;此外，本研究中PFS和OS持續(xù)時間的中位數(shù)比索拉非尼的安慰劑對照RCT相對更高。有學者報道，1例45歲男性患者接受了BCLC 3期HCC治療，方案：500 mg阿帕替尼聯(lián)合肝動脈化療和栓塞化療，治療后血清甲胎蛋白（AFP）水平顯著降低，從而表明阿帕替尼是HCC患者治療的首選[13]。本研究阿帕替尼組（4個月和10.4個月）與非預治非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的報道（4個月和10個月）相似[14]。本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果均證實了阿帕替尼在多種腫瘤類型中的功效，尤其是其在改善生存期的效果上表現(xiàn)明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，與阿帕替尼組相比，索拉非尼組顯示出更好的ORR（0.17% vs 0.15%）和DCR（0.42% vs 0.38%）。本研究相比，Bruix等的SHARP亞分析33據(jù)報道，在HCV感染（44.2%），乙型肝炎病毒陽性（34.4%）和酒精相關(guān)的HCC患者（54.4%）中，索拉非尼的DCR較高。本研究報道的阿帕替尼的DCR和ORR低于非預治性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（66.7%和16.7%）[15]。

本研究中兩組不良反應的發(fā)病率沒有差異，兩組中均未發(fā)生死亡。在本研究中，阿帕替尼組報道的常見不良反應包括蛋白尿、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高和手足綜合征（HFS）。本研究結(jié)果與之前報道相似，然而，發(fā)病率低于胃腸道腫瘤的Ⅲ期臨床試驗報告，這可能是由于不同的癌癥類型或小樣本量或肝功能差異。索拉非尼組報道的不良反應包括腹瀉、厭食等，結(jié)果與SHARP研究中觀察到的相似[3]。

在臨床實踐中，推薦的索拉非尼劑量存在差異，主要是根據(jù)基線Child-Pugh狀態(tài)、機體狀態(tài)、合并癥和治療醫(yī)師的偏好來決定。Al-Rajabi等[16]的研究報告指出，與肝功能不全的HCC患者的劑量減少相比，完全給藥（800 mg/d）的索拉非尼更安全有效。目前，關(guān)于給藥對阿帕替尼功效影響的數(shù)據(jù)有限，特別是在HCC患者中。雖然阿帕替尼的測試和推薦劑量為750～850 mg/d，但有一些回顧性研究和病例報告顯示，在250～500 mg/d的較低劑量下也是有效和安全的[16]。仍需要進一步的對照研究來驗證HCC患者改變劑量的益處。我們的研究優(yōu)勢包括：（1）隨訪患者沒有丟失;（2）比較這兩種抗血管生成藥物對中晚期HCC患者的有效性。但仍存在一定局限性，我們的研究采用了回顧性設(shè)計，無法避免數(shù)據(jù)提取和報告過程中產(chǎn)生一定程度的偏差。其次，患者選自單個中心，數(shù)量較少，代表性較差;因此，結(jié)果可能與大宗試驗結(jié)果不同。第三，使用索拉非尼或阿帕替尼治療的決定是由治療醫(yī)師提出的，可能因為對臨床方案的偏愛而產(chǎn)生選擇偏倚。

雖然阿帕替尼具有普遍良好的耐受性，但在中晚期HCC患者中，相對于索拉非尼，其活性并沒有提高。由于ORR和DCR相似，阿帕替尼可能具有潛在的益處，特別是對于那些在索拉非尼治療后仍有進展的患者。因此仍需要進一步的前瞻性、隨機對照、多中心研究來驗證本研究結(jié)果。