王歆雨 楊峻

[摘要] 常見的神經(jīng)退行性疾病有兩種：阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）和帕金森病（Parkinsons disease，PD），這兩種疾病與神經(jīng)炎癥之間均有著密不可分的聯(lián)系。由小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是影響這兩種疾病的主要因素。除此之外，還有多種炎癥因素能夠影響這兩種疾病的進程。本文將概述神經(jīng)炎癥對這兩種疾病的主要作用。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)退行性疾病;神經(jīng)炎癥;阿爾茨海默病;帕金森病;小膠質(zhì)細(xì)胞

[中圖分類號] R741? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0165-04

[Abstract] There are two common neurodegenerative diseases： Alzheimer's disease（AD） and Parkinson's disease（PD）， which are inextricably linked to neuroinflammation. Neuroinflammation mediated by microglia（MG） is a major factor affecting both diseases. In addition， there are a variety of inflammatory factors that can affect the progression of the two diseases. This article will outline the main effects of neuroinflammation on the two diseases.

[Key words] Neurodegenerative diseases; Neuroinflammation; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Microglia

神經(jīng)退行性疾病是老年人十分常見的病癥，它嚴(yán)重影響了老年人的生活品質(zhì)，因此對其研究刻不容緩。其起因尚未十分明確，且發(fā)病機制復(fù)雜。目前的研究表明神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)炎癥之間有著莫大的關(guān)系。神經(jīng)炎癥以MG活化為特征，并伴隨著血腦屏障通透性的變化。雖然在某些情況下它有利于神經(jīng)損傷系統(tǒng)的修復(fù)，但長期慢性炎癥反應(yīng)會誘導(dǎo)神經(jīng)變性并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失甚至大腦損傷。本文將綜合最新的研究進展，介紹AD和PD這兩種神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)炎癥之間的聯(lián)系，對這兩種疾病的治療方案進行了簡單介紹和展望，并提出了新的看法。

1 神經(jīng)炎癥與AD

神經(jīng)炎癥首先與AD之間有著較大的關(guān)聯(lián)，它是一種癡呆類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、行為障礙和精神癥狀、日常生活能力逐漸下降等;其病理特征是β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積形成的老年斑（senile plaque，SP）和高度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），這些都會導(dǎo)致神經(jīng)元及其突觸數(shù)量減少并累及皮層動脈和小動脈出現(xiàn)血管淀粉樣變性[1]，但其作用機制尚不完全清楚?，F(xiàn)普遍認(rèn)為AD的發(fā)病受到神經(jīng)遞質(zhì)、遺傳因素、免疫因素和環(huán)境因素等多種因素影響。與AD相關(guān)的主要因素間的相互關(guān)系見圖1（圖中，MG：小膠質(zhì)細(xì)胞;SPs：老年斑;NFTs：神經(jīng)元纖維纏繞）。從圖表可以發(fā)現(xiàn)，MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥為影響AD發(fā)展的最主要因素。鑒于此，下文將介紹MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥對AD發(fā)展的影響。

1.1 Aβ蛋白沉淀會激活MG引起神經(jīng)炎癥

Aβ產(chǎn)生的主要原因是由于α、β和γ分泌酶分泌的不正常，并由此引起APP水解異常所致。Aβ具有神經(jīng)毒性，當(dāng)其含量升高后，細(xì)胞并不能將其代謝掉，以致于它反而會在細(xì)胞中大量積聚，形成SPs，促使神經(jīng)元細(xì)胞損傷或死亡[2]。而在大腦中，Aβ蛋白沉積會激活MG并導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，這就是AD發(fā)生的核心病理機制。此外，Aβ蛋白沉積的產(chǎn)生和積聚會導(dǎo)致突觸性功能障礙和神經(jīng)元損傷等反應(yīng)，進而引發(fā)神經(jīng)變性和AD的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致慢性癡呆癥狀[3]。同時，研究還發(fā)現(xiàn)：Aβ可以激活MG上受體的數(shù)量，如果運用特異性抗體阻斷腦內(nèi)產(chǎn)生的這些天然蛋白受體（如CD-4）時，MG即不能被激活，這有利于阻礙AD的發(fā)展。實驗證明即使小鼠腦內(nèi)存在大量的 Aβ 沉積，其神經(jīng)元的損害也會大大減輕[4]，所以用特異性抗體阻斷腦內(nèi)受體可能可以成為治療AD的一種有效途徑。

1.2 MG對神經(jīng)炎癥的雙重作用影響著AD的進展

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦老年斑周圍有著大量激活的MG，它參與腦內(nèi)Aβ的清除[5]。MG是腦內(nèi)的主要免疫細(xì)胞，它的作用同腦與脊髓中的巨噬細(xì)胞一樣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著最主要的免疫作用。無論是在急性神經(jīng)炎癥中還是慢性神經(jīng)炎癥中它都充當(dāng)重要的角色。MG約占大腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的12%，在形態(tài)上主要分為分枝狀和阿米巴狀二種。一般情況，MG為靜息狀態(tài)，形態(tài)為分枝狀，它的作用是通過免疫監(jiān)控、抗原提呈、吞噬碎片等促進自己的增殖并促進巨噬細(xì)胞吞噬活性免疫分子（如細(xì)胞因子、補體、神經(jīng)營養(yǎng)因子等）支持神經(jīng)元，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[6]。它還通過表達(dá)表面分子和分泌可溶性因子來時刻監(jiān)視周圍的環(huán)境影響星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的功能，促進清除細(xì)胞碎片和聚合蛋白，并對細(xì)胞突觸修剪起著積極的作用，維持突觸的正常功能[7]。當(dāng)機體發(fā)生神經(jīng)退行性疾病時，MG因為Aβ的過度刺激，發(fā)生突起并縮短的變化，并導(dǎo)致胞體縮小成阿米巴狀，阿米巴狀MG代表激活狀態(tài)的MG，有M1和M2兩種表型，這兩種表型暫沒有明確的定義。而活化的MG往往造成機體免疫功能缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞毒作用[8]。但當(dāng)感染或損傷修復(fù)后，MG則會重新恢復(fù)靜息狀態(tài)[9]。

這是因為在AD早期，通常中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和感染之后，M1促進炎癥反應(yīng)過度發(fā)生，而M2通過吞噬Aβ和細(xì)胞碎片，并分泌抗炎因子對抗M1的促炎作用來保護神經(jīng)元[10]。在這個時期體內(nèi)這種反應(yīng)能修復(fù)和恢復(fù)體內(nèi)的平衡，這也是一種重要的防御機制。不過，這種機制往往會伴隨著并發(fā)癥的出現(xiàn)，而并發(fā)癥又會加劇機體的損害并造成不利影響[11]。因此，隨著AD的發(fā)展，有兩種情況發(fā)生：一是在最后階段選擇性激活M2型MG釋放抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β，參與炎癥消退，并產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子以促進組織的修復(fù)和神經(jīng)元的再生[12];二是病理物質(zhì)刺激MG不受控制的活化，從而產(chǎn)生多種炎性因子和炎性介質(zhì)，主要有：白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、腫瘤壞死因子β（TGF-β）、NO、過氧化氫、蛋白水解酶、谷氨酸鹽、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。這些因子決定著周圍神經(jīng)元的存亡，它們可以相互作用和相互調(diào)節(jié)，擴大細(xì)胞毒性，進而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷、變性甚至死亡，并加重斑塊的沉積。故MG在AD中扮演雙重角色。因此，如何維持MG的表型，利用MG清除Aβ，這對治療AD有重要的理論價值。

2 神經(jīng)炎癥與PD

相比較于AD，PD則是一種運動障礙類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙和非運動癥狀，其病理特征為黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元進行性的丟失，胞質(zhì)內(nèi)的α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）病理性聚集，并伴隨著路易小體（Lewy body，LB）的形成，和神經(jīng)炎癥的逐步產(chǎn)生。PD同AD一樣，其發(fā)病機制尚不十分清楚。

現(xiàn)在的研究表明：它的發(fā)病可能與遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)。在對PD患者進行尸檢時發(fā)現(xiàn)，其黑質(zhì)與紋狀體區(qū)域存在著激活型MG（MHC-Ⅱ陽性）[13]，這證實了PD患者腦內(nèi)存在著MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，這是PD患者腦內(nèi)最主要的炎癥反應(yīng)。同時，通過相關(guān)報道，我們了解到 PD病人黑質(zhì)區(qū)域有CD4+和 CD8+的T淋巴細(xì)胞的浸潤，這說明T 淋巴細(xì)胞也可以介導(dǎo)神經(jīng)炎癥從而影響PD的發(fā)展[14]。此外，PD患者腦內(nèi)還存在著星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和血腦屏障的損傷等炎癥事件。同AD一樣，PD的作用機制復(fù)雜且尚未明了。

2.1 MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在PD中起重要作用

MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在PD中的作用與其在AD中的作用相似，分枝狀的MG通過簡單的吞噬作用清除代謝產(chǎn)物，以支持神經(jīng)元，并對機體起到保護作用。MG可以通過多種途徑激活：（1）當(dāng)細(xì)胞因子、炎癥趨化因子和抗原等與MG表面的受體相結(jié)合時，會激活MG。本來大腦黑質(zhì)中MG是處于富集狀態(tài)的，當(dāng)MG被激活，免疫損傷的敏感性會更高[15];（2）MG吞噬α-syn時，α-syn會刺激MG上的膜受體，激活MG[16];（3）神經(jīng)炎癥會使神經(jīng)元表面表達(dá)的CD200含量降低，從而使CD200與MG表面CD200R結(jié)合的平衡狀態(tài)被破壞，從而激活MG[17];（4）人神經(jīng)黑色素（human neuromelanin，HNM）可以激活MG，并產(chǎn)生大量氧自由基（Oxygen Free Radical，OFR）使神經(jīng)元凋亡。

此外，激活狀態(tài)的MG還有其他兩種作用。一是能產(chǎn)生大量OFR與免疫炎性因子，從而加強氧化應(yīng)激;二是能產(chǎn)生多種致炎因子，擴大炎癥反應(yīng)，加重DA神經(jīng)元變性壞死。這些途徑相互作用相互影響，加重PD的神經(jīng)元退變，推動PD的進程。所以，控制MG的激活是十分有臨床意義的。研究發(fā)現(xiàn)PD小鼠腦內(nèi)M1表型MG較多而M2表型MG較少[18]，因此，臨床上可通過控制MG表型的方式來控制PD的發(fā)展，并利用MG的神經(jīng)保護功能來改善PD的治療效果。

2.2 其他炎癥對PD的影響

除了MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥以外，影響PD的炎癥還有許多，例如T細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，也可以相互作用，以推動PD的進程。其中，以T細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptive immune responses）是導(dǎo)致PD發(fā)病的炎性反應(yīng)的重要因素。而且，以T淋巴細(xì)胞滲入為特征的神經(jīng)炎癥是PD進行性加重的重要機制。因為T細(xì)胞能夠增強細(xì)胞毒性，它的免疫反應(yīng)通過CD4+ T依賴的Fas/Fasl導(dǎo)致多巴胺（DA）神經(jīng)元的死亡[19]。而CD4+ T細(xì)胞也能夠分泌IFN-γ，這樣，它就可以激活 M1型MG并減少DA神經(jīng)元的數(shù)目[20];另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用同MG類似，星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的多巴胺D2受體具有抑制炎性的作用，從而能保護DA神經(jīng)元[21]。但激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞會促進炎癥因子產(chǎn)生，并放大炎癥信號，還可以產(chǎn)生谷氨酸氧化應(yīng)激物POS，這又會促使DA神經(jīng)元死亡[22]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活還會破壞基底膜，使血腦屏障受損，加重炎癥反應(yīng)。所以要從正反兩個角度研究星形膠質(zhì)細(xì)胞在PD中的具體作用，這樣才可能真正發(fā)現(xiàn)控制PD進程的方法。

3 結(jié)語

通過大量的臨床和其他科研途徑可以發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥是AD和PD共同的重要病理特征，并且無論是何種神經(jīng)退行性疾病都會導(dǎo)致不同程度的MG的活化。正常的神經(jīng)元可以抑制MG的活化，但損傷的神經(jīng)元會促進MG的活化，加劇神經(jīng)炎癥，從而形成正反饋，加重疾病的進程[23]。M1型MG促進炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)元，而M2型MG則有抑炎的作用，能保護神經(jīng)元，兩種作用互相拮抗，共同影響神經(jīng)退行性疾病的進程。由此來看，維持MG的表型的方式可以成為控制神經(jīng)退行性疾病的重要途徑。神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病之間的相關(guān)性是明確的，且持續(xù)的神經(jīng)炎癥會加重疾病。故控制神經(jīng)炎癥成為治療神經(jīng)退行性疾病的一種有效手段。醫(yī)學(xué)界在治療神經(jīng)退行性疾病方面也有些其他成果，比如有研究表明，無毒性的非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）可以成為治療神經(jīng)退行性疾病的一大武器。NSAIDs通過減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)來控制神經(jīng)退行性疾病。長期服用NASIDs的患者患這兩種神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險確實比不服用的要低[24-25]。但目前的研究水平表明，雖然NSAIDs 在理論上可以降低Aβ的沉積，抑制黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)炎癥，而臨床上卻不能有效改善AD和PD的癥狀[26]。故NSAIDs的應(yīng)用是有一定限度的，其作用仍有待研究。不過，有關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療方面，控制神經(jīng)炎癥還是一個很好的突破點，但如何有效治療神經(jīng)退行性疾病還有很長的一段路需要去探索。

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（收稿日期：2018-06-27）