文·閆杰 主任醫(yī)師（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）

2015年10月，廣州一位乙肝患者服用阿德福韋酯后因骨軟化導(dǎo)致身高縮減8厘米而起訴藥廠及醫(yī)院。該患者自2008年6月起，在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行口服阿德福韋酯藥抗病毒治療，從2010年10月起，患者出現(xiàn)雙肩痛、腰痛、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)痛伴雙下肢無力，在多家醫(yī)院檢查未查明原因。直到2011年8月，經(jīng)輾轉(zhuǎn)就醫(yī)后方才確診為范可尼綜合征、骨質(zhì)疏松，而由于骨質(zhì)疏松軟化，在確診時(shí)他的身高較服藥前已經(jīng)縮短了8厘米。2015年4月，患者檢索到一份由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在2014年底公布的風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)，而此前他對該藥物副作用全然不知情。至此，患者發(fā)現(xiàn)他的主治醫(yī)生對藥品的不良反應(yīng)沒有引起足夠重視，也沒有讓他定期檢查血磷、堿性磷酸酶等指標(biāo)，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)更沒有及時(shí)停藥，讓病情一再惡化，遂決定起訴藥廠及醫(yī)院。時(shí)隔兩年后，2017年11月一審法院認(rèn)為相關(guān)醫(yī)院在診療活動(dòng)中未按藥品說明書對可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行定期的、針對性的腎功能檢查，違反了謹(jǐn)慎的注意義務(wù)，具有過失；判決該醫(yī)院對原告的損失承擔(dān)30%的賠償責(zé)任，賠償患者2.6萬元。

從這則前后歷時(shí)2年的乙肝抗病毒藥物相關(guān)新聞中，我們能夠切身感受到用于治療慢性乙型肝炎的口服藥物的安全性對廣大乙肝患者至關(guān)重要。畢竟在現(xiàn)階段，乙型肝炎是一個(gè)無法根治的慢性病，口服抗病毒藥物需要長期維持，很難在短期內(nèi)停藥，在動(dòng)輒5年甚至10年以上的療程中，藥物安全性同療效一樣，是乙肝患者和肝病醫(yī)生都要面對的頭等大事。因此，今天我們就來談?wù)動(dòng)糜谝倚透窝字委煹目诜共《舅幬锏哪I臟安全性和藥物對骨骼的影響。

在目前上市的治療乙型肝炎的口服抗病毒藥物中，根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)類型，可以分為兩類。一類是核苷類似物，另一類是核苷酸類似物。二者在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是前者分子量比較小，而后者分子量較大。因?yàn)檫@些藥物都是通過腎臟排出體外的，而分子量較大的核苷酸類似物在通過腎臟時(shí)對腎臟的損傷作用就會(huì)比核苷類似物要嚴(yán)重得多；所以這類藥物的腎臟毒性也就更大一些。

從尿液產(chǎn)生角度，可以把人的腎臟功能單位分為兩部分，即腎小球和腎小管。在尿液的產(chǎn)生過程中，首先血液通過腎小球的濾過作用而形成原尿，原尿里面除了水分、尿素以外，還含有鉀、鈉、氯、鈣、磷這些對人體有用的無機(jī)鹽成分。然后原尿再通過腎小管的重吸收作用，將這些有用的無機(jī)鹽成分回收到人體血液中。

核苷（酸）類似物對腎小球沒有明顯的毒性，但對腎小管有潛在的毒性作用。當(dāng)劑量較大時(shí)，或者當(dāng)某種因素造成核苷酸類似物在體內(nèi)的代謝減慢時(shí)，就對腎小管產(chǎn)生了一定的毒性作用，影響了腎小管對磷的重吸收。腎小管對磷的重吸收減少了，磷從尿中的排泄就會(huì)增加，因此導(dǎo)致人體內(nèi)的磷元素降低。

也就是說，一旦出現(xiàn)核苷酸類似物導(dǎo)致的腎損傷，早期所表現(xiàn)出的往往是緩慢進(jìn)展的腎小管重吸收障礙。在剛剛開始的1~2年里面，患者可能感覺不到任何癥狀，只是在做血液電解質(zhì)檢查的時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)血液里的磷元素有所下降。

磷是人體內(nèi)的一種非常重要的元素。磷元素在人體內(nèi)的一項(xiàng)重要功能是和鈣元素一起構(gòu)成骨骼的主要無機(jī)鹽成分——磷酸鈣，是骨骼保持堅(jiān)硬狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)。如果腎臟對磷的重吸收障礙持續(xù)存在，全身骨骼里面的磷酸鹽就會(huì)逐漸減少，從而出現(xiàn)骨質(zhì)軟化。

血清磷元素的減少最初沒有任何臨床癥狀，因?yàn)槿梭w的骨骼里存有很多的鈣和磷，骨骼中有一種破骨細(xì)胞，可通過破壞一些骨質(zhì)，釋放出一些磷，補(bǔ)充到血液中去。但是，時(shí)間長了，骨骼的破壞太多了，骨質(zhì)就變得疏松了，軟化了，人們就會(huì)感覺到骨骼疼痛、活動(dòng)不便，肌肉無力，甚至身高縮短。骨痛主要在四肢、胸骨，最常見的表現(xiàn)是下肢疼痛，甚至使患者疼痛到無法站立、行走，不得不依靠輪椅出行。如果發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，將會(huì)影響孩子們的骨骼發(fā)育，很可能會(huì)造成佝僂病樣的終生骨骼畸形。

恩替卡韋屬于核苷類似物一類的乙型肝炎抗病毒藥物，它的分子量僅有295.3，這使得恩替卡韋具有更好的腎臟安全性，幾乎不會(huì)影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收作用，從而保證了長期服用過程中不會(huì)發(fā)生低磷血癥和骨骼方面的不良反應(yīng)。正因?yàn)槎魈婵f對腎臟和骨骼具有良好的安全性，2017年6月，恩替卡韋片獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，可用于治療2歲以上的兒童慢性乙型肝炎患者。

在歐美乙型肝炎防治指南里，將強(qiáng)效、低耐藥的口服抗病毒藥物作為一線藥物推薦給初始治療患者。在我國2015年乙肝防治指南里，雖然沒有使用“一線藥物”這一表達(dá)方式，但也將恩替卡韋作為“初始治療患者的優(yōu)先推薦藥物”之一。之所以優(yōu)先推薦恩替卡韋，一方面是由于該藥具有強(qiáng)大的抗病毒效應(yīng)和極低的耐藥變異發(fā)生率，從而保證了長期治療過程中對乙肝病毒的最大限度控制，使患者的肝臟長期獲益；另一方面，恩替卡韋的安全性更高，在長期治療過程中幾乎不會(huì)對腎臟和骨骼造成任何毒副作用，也是其成為一線治療藥物的關(guān)鍵所在。