文·葛善飛 張倫理 李明

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

江西省肝臟再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

慢性乙型肝炎（慢乙肝，CHB）抗病毒治療是延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的重要手段，通過(guò)長(zhǎng)期抑制HBV DNA復(fù)制，可減輕肝細(xì)胞炎性壞死及逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

1、慢乙肝抗病毒治療的目標(biāo)

乙型肝炎抗病毒治療的總體目標(biāo)為：“最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV DNA復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間”。在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常和肝臟組織病變改善。

慢乙肝抗病毒治療終點(diǎn)分為：(1)理想的終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。(2)滿意的終點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。(3)基本的終點(diǎn)：如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測(cè)不到)。

2、慢乙肝抗病毒治療的時(shí)機(jī)

抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來(lái)決定，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更具有臨床意義。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。

推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件：(1)HBV DNA水平：HBeAg陽(yáng)性患者，HBV DNA≥20000IU/ml(相當(dāng)于105拷貝/ml)；HBeAg陰 性 患 者 ， HBV DNA≥2 000IU/ml(相 當(dāng) 于104拷 貝/ml)；(2)ALT水 平 ： 一 般 要 求ALT持續(xù)升高≥2×正常值上限(ULN)；如用干擾素(IFN)治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN且血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN。

對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：(1)存在明顯的肝臟炎癥(G2及以上)或纖維化，特別是肝纖維化S2及以上。(2)ALT持續(xù)處于l～2×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化時(shí)則給予抗病毒治療。(3)ALT持續(xù)正常(每3個(gè)月檢查1次)，年齡>30歲，伴有肝硬化或是原發(fā)性肝癌或肝細(xì)胞癌家族史，建議行肝活組織檢查或無(wú)創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。(4)存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。

需要特別提醒的是，在開(kāi)始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT 升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時(shí)性正常。

3、慢乙肝抗病毒治療的常用藥物選擇

目前《中國(guó)慢乙肝防治指南》推薦一線用藥為ETV、TDF、Peg-IFNα。

①恩替卡韋：ETV治療5年HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為94%，ALT復(fù)常率為80%。在核苷(酸)類似物(NAs)初治CHB患者中(HBeAg陽(yáng)性或陰性)，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生拉米夫定(LAM)耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%。應(yīng)用ETV治療5年的肝臟組織病理研究顯示，88%(55/57)獲得肝纖維化改善，40%(4/10)肝硬化逆轉(zhuǎn)。

②替諾福韋酯： TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中，經(jīng)5年治療后，74%患者的Ishak評(píng)分下降至少1分。經(jīng)過(guò)8年TDF治療，HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消 失 率 為 13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為99.6%。未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。TDF治療NAs經(jīng)治患者48～168周的研究顯示，無(wú)論是LAM、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好。

③聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）：Peg-IFNα相 對(duì) 于 普 通IFNα能取得較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生物化學(xué)應(yīng)答率。HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，采用 Peg-IFNα-2a 180ug/周 治 療 48周，停藥隨訪24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%。研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的CHB，應(yīng)用Peg-IFNα-2b也 可 取 得 類 似 的 HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除率，停藥3年，HBsAg清除率為11%。對(duì)HBeAg陰性CHB患者(60%為亞洲人)用Peg-IFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBV D N A<2 0 0 0 I U／m l的 患 者 為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8.7%，停藥5年增加至12%。有研究顯示，延長(zhǎng)Peg-IFNα療程至2年可提高治療應(yīng)答率。

4、慢乙肝抗病毒治療的規(guī)范性

慢乙肝的規(guī)范化抗病毒治療最為關(guān)鍵：可以有效減少乙肝病毒的耐藥發(fā)生率，并有效降低肝硬化、肝細(xì)胞癌及肝衰竭的發(fā)生率。因此，規(guī)范化抗病毒治療具有非常重要的意義。

（1）慢乙肝（CHB）HBeAg陽(yáng)性治療：

① 總原則：a.對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用 ETV、TDF 或 Peg-IFN。b.已開(kāi)始服用LAM或LdT的患者：如果治療 24 周HBV DNA＞300 拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療;c.已開(kāi)始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降＜2log10IU/ml，改用ETV或TDF。

②IFNα和 Peg-IFNα治療：推薦療程為1年：a.如果治療24周 HBsAg＜1500 IU/ml，繼續(xù)治療至48周；b.若經(jīng)過(guò)24周治療 HBsAg仍 ＞20000 IU/ml，建議停止PegIFNα治療，改用NAs治療。

③ NAs治療：總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。

（2）CHB HBeAg陰性治療：

① 總原則：同HBeAg陽(yáng)性治療選擇。

②IFNα和 Peg-IFNα治療：推薦療程為1年：12周治療后HBsAg未下降且HBVDNA較基線下降＜2 log 10 IU IU/ml，建議停止PegIFNα治療，改用NAs治療。

③ NAs治療：建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半(經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變時(shí)，可考慮停藥。

5、慢乙肝抗病毒治療的耐藥如何處理

由于多數(shù)患者需要長(zhǎng)期口服NAs抑制病毒復(fù)制，長(zhǎng)期用藥的安全性及耐藥性是臨床醫(yī)師選擇藥物時(shí)的兩個(gè)重要參考因素，對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用LdT、ADV、LAM治療的患者若仍然有效可繼續(xù)監(jiān)測(cè)治療，若出現(xiàn)耐藥性則需要挽救治療選擇，且應(yīng)在治療前行乙肝耐藥全基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥。

在臨床應(yīng)用中需要密切注意腎功能損害、乳酸酸中毒等副作用，若出現(xiàn)時(shí)需要盡早調(diào)整抗病毒治療方案。