繆春平，游茂錦，蘇建珍，李嘯嘯，曾林淼

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院藥劑科，福建 福安 355000； 2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福安 355000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是由于長期糖尿病引起的腎微血管病變，可導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮等腎損傷。DN起病隱匿，血管病變多為難逆性，因此，早期診斷、早期治療對延緩病情進展極為重要。本研究基于文獻薈萃分析(Meta分析)方法，對阿魏酸鈉聯(lián)合黃芪注射液治療DN的有效性及對相關(guān)血液、尿液指標(biāo)水平的影響進行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；無論盲法或分配隱含；文種為中英文。

1.1.2 研究對象：符合世界衛(wèi)生組織(1999年)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病程>6個月，腎功能分期為Ⅲ、Ⅳ期；24 h尿微量白蛋白(UAE)30～300 mg。排除急慢性腎炎、尿路感染酮癥酸中毒及尿路結(jié)石者。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者只采用常規(guī)降壓、降糖、控制飲食及適量運動等基礎(chǔ)治療；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉、黃芪注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要指標(biāo)為治療總有效率(顯效率+有效率)。根據(jù)衛(wèi)生部制定的《中藥臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效為治療后臨床癥狀改善，24 h UAE降低>70%；有效為治療后臨床癥狀改善，24 h UAE降低30%～70%；無效為治療后臨床癥狀無改善，24 h UAE降低<30%。(2)次要結(jié)局指標(biāo)包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、血清總膽固醇(TC)及三酰甘油(TG)水平。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確的文獻；血液檢測指標(biāo)項目不符合要求的文獻；干預(yù)措施不符合要求的文獻；計量資料無法提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索EMBase、MEDLINE、PubMed、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等，查找阿魏酸鈉聯(lián)合黃芪注射液治療DN的RCT，檢索時間截至2017年6月；同時檢索相關(guān)專業(yè)雜志并納入?yún)⒖嘉墨I。中文檢索詞包括“阿魏酸鈉”“黃芪”及“糖尿病腎病”等；英文檢索詞包括“Sodium ferulate”“Astragalus membranaceus”及“diabetic nephropathy”等。

1.3 文獻篩選、資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價

由3名評價員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻、提取資料并進行方法學(xué)質(zhì)量評價；意見不統(tǒng)一時，投票決定。提取的資料主要包括：(1)文題、第一作者、病例數(shù)、年齡、性別、發(fā)表雜志及發(fā)表時間；(2)研究類型、觀察組與對照組的基本情況及DN分期；(3)干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0對研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)及其他偏倚等方面。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Review Manager 5.3.5軟件對數(shù)據(jù)進行分析，其中，二分類變量以比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量；連續(xù)變量以均數(shù)度差(MD或SMD)及以95%CI為效應(yīng)量。各研究間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗分析，當(dāng)P>0.01，I2<50%時，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)P≤0.01，I2≥50%時，各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，或者采用亞組分析異質(zhì)性來源。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢得到文獻38篇，經(jīng)過多次篩選后，最終納入10篇。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價

10篇文獻[1-10]均為RCT，涉及880例患者。納入文獻的基本特征見表1；納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：6篇文獻[1，3-4，7，9-10]報告了總有效率，共424例患者。各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.47，95%CI=2.08～5.79，P<0.000 01)，見圖2。

2.3.2 SCr：6篇文獻[1，5-8，10]報告了SCr，共540例患者。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者SCr水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-13.68，95%CI=-24.33～-3.02，P=0.01)，見圖3。

2.3.3 BUN：6篇文獻[1，5-7，9-10]報告了BUN，共468例患者。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者BUN水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-13.68，95%CI=-26.8～-7.59，P<0.000 01)，見圖4。

2.3.4 UAER：9篇文獻[1-6，8-10]報告了UAER，共812例患者。各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，組間比較，兩組患者UAER水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-26.69，95%CI=-32.14～-21.24，P=0.06)；但總體效應(yīng)檢驗，觀察組患者UAER水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=9.59，P<0.000 01)，見圖5。

2.3.5 TC：3篇文獻[3-4，8]報告了TC，共292例患者。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者TC水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.58，95CI=-0.76～-0.41，P<0.000 01)，見圖6。

2.3.6 TG：3篇文獻[3-4，8]報告了TG，共292例患者。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者TG水平改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.34，95CI=-1.45～-1.24，P<0.000 01)，見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究在圖中的分布基本對稱，說明發(fā)表偏倚可能性很小，見圖8。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖3 兩組患者SCr水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of SCr levels between two groups

圖4 兩組患者BUN水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of BUN levels between two groups

3 討論

DN為我國糖尿病患者中常見的繼發(fā)性腎臟病，DN Ⅲ、Ⅳ期患者，其腎小球濾過率(gloeralar filtrayion rate，GFR)呈輕、中及重度降低，病理檢查可見腎小球基底膜增厚；Ⅳ期患者進展為顯性尿白蛋白，24 h UAE為30～300 mg，部分進展為腎病綜合征，腎血管硬化、萎縮，間質(zhì)纖維化，進而需透析、腎移植治療。腎小球病變時，各種因素會刺激腎血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素，內(nèi)皮素可刺激血管緊張素Ⅱ和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管收縮，血壓升高等[7]。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注：①總有效率；②SCr；③BUN；④UAER；⑤TC；⑥TG

Note：①total effective rate；②SCr；③BUN；④UAER；⑤TC；⑥TG

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Methodological quality evaluation of the included literature

圖5 兩組患者UAER水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of UAER levels between two groups

圖6 兩組患者TC水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of TC levels between two groups

圖7 兩組患者TG水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of TG levels between two groups

圖8 治療總有效率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of total effective rate

目前，用于DN Ⅲ、Ⅳ期患者減少血管病變、延緩病情進展的藥物很少，其中改善微循環(huán)的口服制劑有胰激肽原酶片、羥苯黃酸鈣膠囊等；還沒有注射制劑，對抗纖維化類藥物舒洛地昔、內(nèi)皮素A受體拮抗劑阿曲生坦的研究已進入臨床試驗階段。在此情況下，阿魏酸鈉注射液、黃芪注射液補充了劑型的不足，可穩(wěn)定住院患者的病情，改善血液、尿液指標(biāo)，對腎臟起到重要的保護作用[11]。參考DN專家共識，對第2、3階段進行治療的效果較好，對第1階階段也可進行預(yù)防用藥。在第2階段出現(xiàn)微量蛋白尿、視網(wǎng)膜病變時開始治療的效果最為顯著；第3階段需開始考慮腎臟替代治療。治療過程中，應(yīng)以控制血糖、血壓和糾正脂質(zhì)代謝為主。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)為：糖化血紅蛋白含量<7%(老年人控制在7%～9%)；降壓治療主要使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑；GFR<15 ml/(min/1.73 m2)時，考慮腎臟替代治療[12]。

阿魏酸鈉的化學(xué)名為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鹽，為二水合物，屬于非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)腎血管的舒縮功能、改善微循環(huán)、改善動脈硬化和抑制血小板聚集等功能。黃芪注射液的主要成分為黃酮、黃酮類似物、皀苷及多糖類物質(zhì)等，可促進肝細(xì)胞生長因子的表達；抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達，從而增加超岐氧化物的活性，對腎小球基底膜有機械和電荷屏障作用，可保護腎功能和降低尿蛋白水平[13]。黃芪有益氣補虛、升陽固表的作用，可調(diào)節(jié)免疫抑制、免疫復(fù)合物的形成而保護腎功能；阿魏酸鈉為從中藥川芎中提取的主要有效成分，川芎活血化瘀，具有改善微循環(huán)、保護腎功能的作用；二者合用，可協(xié)同改善腎功能，減少UAE[14]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，阿魏酸鈉與黃芪注射液聯(lián)合治療DN，可提高總有效率，改善臨床癥狀，改善血液指標(biāo)水平。

本研究的局限性：(1)大部分RCT為小樣本研究，樣本量為20～70例；(2)僅2個RCT描述了具體的隨機化方法，所有研究中盲法和分配隱藏均不清楚，可能存在選擇性偏倚；(3)各研究的干預(yù)措施不完全相同，療程長短有差異，可能存在測量、實施偏倚；(4)各研究的用藥劑量也存在不同，可能存在異質(zhì)性；(5)沒有相關(guān)的經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)；(6)納入的RCT都來自國內(nèi)，缺乏國外相關(guān)研究資料，可能存在地區(qū)性偏倚。

綜上所述，阿魏酸鈉與黃芪注射液聯(lián)合治療DN，在改善總有效率、臨床癥狀及血液指標(biāo)水平方面有一定的臨床意義。但由于本研究納入的RCT偏少，且為二次研究，可能存在偏倚等局限，有待更大樣本、更高質(zhì)量的研究證實。