周 鵬，吳彥鋒

(1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450000； 2.河南省南召縣人民醫(yī)院藥劑科，河南 南召 474650)

本研究通過對河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)近5年來上報的氟喹諾酮類抗菌藥物致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報告進行回顧性分析，了解氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR發(fā)生的特點，為臨床用藥提供參考，保障用藥安全。

1 資料與方法

調(diào)取2012—2017年我院上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告，根據(jù)ADR原始報告表，采用Excel軟件，對患者的年齡和性別、涉及藥品和給藥途徑、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、ADR的級別和轉(zhuǎn)歸、報告人的職業(yè)以及因果關(guān)聯(lián)性評價等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別、年齡分布

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，男性患者40例，女性患者65例，1例報告中患者性別不詳；患者年齡20～96歲，≥60歲的老年患者居多，見表1。

2.2 引發(fā)ADR的氟喹諾酮類抗菌藥物品種及給藥途徑分布

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告共涉及左氧氟沙星、伊諾沙星、司帕沙星和莫西沙星等4個品種；給藥途徑涉及靜脈和口服2種，見表2。

2.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告共累及12個器官和(或)系統(tǒng)，共139例次，見表3；其中，17例報告涉及2個器官和(或)系統(tǒng)，6例報告涉及3個器官和(或)系統(tǒng)，1例報告涉及5個器官和(或)系統(tǒng)。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of age and gender of ADR cases

注：*1例31歲患者的ADR報告中性別記錄為“不詳”

Note：*the sex record in the ADR report of a 31-year-old patient was “unknown”

表2 引發(fā)ADR的氟喹諾酮類抗菌藥物品種及給藥途徑分布Tab 2 Distribution of categories of ADR-inducing fluoroquinolones and route of administration

表3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

2.4 ADR的級別、轉(zhuǎn)歸情況

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR中，一般的ADR 95例(占89.62%)，新的一般的ADR 9例(占8.49%)，嚴重的ADR 2例(占1.89%)；痊愈24例(占22.64%)，好轉(zhuǎn)80例(占75.47%)，1例轉(zhuǎn)歸不詳(占0.94%)，1例未好轉(zhuǎn)(占0.94%)。

2.5 ADR報告人職業(yè)分布

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，藥師上報50例(占47.17%)，醫(yī)師上報20例(占18.87%)，護士上報36例(占33.96%)。

2.6 ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心ADR因果關(guān)聯(lián)性評價標準，106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，評價為“可能”的有21例(占19.81%)，“很可能”72例(占67.92%)，“肯定”13例(占12.26%)。

3 討論

3.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

106例使用氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)生ADR的患者中，年齡最小的為20歲(1例)，年齡最大的為96歲(1例)。20～<40歲的年輕患者有35例(占33.02%)，這可能與氟喹諾酮類抗菌藥物在年輕患者中的使用率高有關(guān)，一方面，氟喹諾酮類抗菌藥物常用于年輕患者多發(fā)的非典型病原體感染；另一方面，氟喹諾酮類抗菌藥物也是各類指南推薦用于治療年輕患者感染性疾病的常用藥物。40～<70歲患者有53例(占50.00%)，且隨著年齡的增長，ADR病例數(shù)也呈增加趨勢，這可能是因為成年人生理機能隨著年齡增長而逐漸降低，從40歲開始腎血流量每10年約減少10%[1]，使用經(jīng)腎臟代謝的藥物(如左氧氟沙星)時會嚴重影響藥物代謝，導致藥物蓄積，從而增加ADR發(fā)生概率?！?0歲患者中，ADR病例數(shù)又呈現(xiàn)出減少的趨勢，這可能與隨著年齡增長，該年齡段住院患者減少有關(guān)。各年齡段發(fā)生ADR的男性患者所占比例均低于女性，與相關(guān)研究結(jié)果相似[2-4]。進一步分析ADR報告發(fā)現(xiàn)，女性患者平均體質(zhì)量為57.60 kg，而男性患者為65.75 kg。女性的體質(zhì)量通常較男性輕，器官的體積和血流量較小，常規(guī)劑量用藥后，血藥濃度可能會高于一般的男性，用藥過程中更易發(fā)生ADR；另外，女性的腎血流量、腎小球過濾量、腎小管分泌量和腎小管重吸收量均低于男性，因此，女性在使用經(jīng)腎臟排泄的藥物時，其腎清除率一般低于男性，更容易發(fā)生ADR[5]。

3.2 ADR涉及的氟喹諾酮類抗菌藥物品種及給藥途徑

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR涉及4個品種，均無超說明書用藥現(xiàn)象，其中左氧氟沙星引發(fā)的ADR最多(94例，占88.68%)。范銘[6]對1 161例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR的文獻分析結(jié)果同樣顯示，左氧氟沙星是導致ADR最多的氟喹諾酮類抗菌藥物(332例，占28.60%)；2017年國家ADR監(jiān)測年度報告也顯示，左氧氟沙星是導致ADR最多的抗菌藥物[7]。這可能與左氧氟沙星價格低、適應(yīng)證廣和臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)。106例ADR涉及靜脈和口服2種給藥途徑，以靜脈給藥為主(95例，占89.62%)，與文獻報道相似[8]。靜脈給藥致ADR的發(fā)生率遠高于口服給藥，一方面，臨床上抗菌藥物靜脈給藥情況多于口服給藥；另一方面，靜脈給藥發(fā)生注射部位不良反應(yīng)及靜脈炎等血管不良反應(yīng)較多。值得注意的是，常用的氟喹諾酮類抗菌藥物幾乎都有口服和注射劑型，在臨床用藥過程中，應(yīng)堅持“能口服不靜脈給藥”的用藥原則[9]。

3.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR共累及12個器官和(或)系統(tǒng)，大多數(shù)ADR累及單一器官和(或)系統(tǒng)；少數(shù)累及2～3個器官和(或)系統(tǒng)，表現(xiàn)為多種癥狀；1例患者口服司帕沙星片3 d后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、全身發(fā)熱、心悸及憋氣等不適癥狀，停藥10 h后上述不適癥狀逐漸消失，該ADR累及5個器官和(或)系統(tǒng)。皮膚及其附近、胃腸道不良反應(yīng)病例數(shù)的構(gòu)成比明顯高于其他器官和(或)系統(tǒng)，分別為33.09%、22.30%，與2017年國家ADR監(jiān)測年度報告中ADR主要累及皮膚及其附件(27.6%)、其次累及胃腸道(24.4%)相吻合[7]。

3.4 ADR的級別

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，一般的ADR占絕大多數(shù)(95例，占89.62%)，其次為新的一般的ADR(9例，占8.49%)，嚴重的ADR較少(2例，占1.89%)，與文獻報道相似[10]。可見，氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)的ADR主要是一般的ADR，嚴重的ADR相對較少。2例嚴重的ADR均由左氧氟沙星引起，患者用藥后出現(xiàn)胸悶、氣喘及呼吸困難等癥狀，對癥處理后癥狀均緩解。這不足以說明氟喹諾酮類抗菌藥物易發(fā)生嚴重的ADR，更可能與左氧氟沙星的臨床應(yīng)用較多有關(guān)。9例新的ADR均為一般的ADR，無聯(lián)合用藥，患者癥狀較輕，停藥或常規(guī)處理后，癥狀均減輕或消失。

3.5 ADR的轉(zhuǎn)歸

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，痊愈和好轉(zhuǎn)共104例(占98.11%)；1例未好轉(zhuǎn)，患者靜脈滴注左氧氟沙星約2 h后，出現(xiàn)惡心、食欲減退，再次應(yīng)用左氧氟沙星出現(xiàn)同樣癥狀，但因患者能夠耐受且藥物治療有效，故未調(diào)整用藥；1例轉(zhuǎn)歸不詳，患者靜脈滴注莫西沙星3 d后出現(xiàn)肝功能異常，截至ADR上報之日未復查肝功能。從治療轉(zhuǎn)歸情況來看，若處理及時得當，能較大程度減少氟喹諾酮類抗菌藥物所致ADR對患者的損害。但也有不少氟喹諾酮類抗菌藥物引起嚴重ADR的報道，應(yīng)引起足夠的重視。特別是神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及多系統(tǒng)損害，易與患者其他疾病混淆，往往難于發(fā)現(xiàn)，應(yīng)提高警惕，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時處理[11]。

3.6 ADR報告人職業(yè)

106例ADR報告中，藥師上報的ADR所占比例最高(為47.17%)，醫(yī)師上報的ADR占18.87%，護士上報的ADR占33.96%。而2017年國家ADR監(jiān)測年度報告中，按報告人職業(yè)統(tǒng)計，醫(yī)師占56.8%，藥師僅占23.7%，護士占15.6%，其他職業(yè)人員占3.9%[7]?？梢?，隨著臨床藥學工作的開展，藥師深入臨床，在保障用藥安全方面起著重要的作用。

3.7 ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價

106例氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR報告中，>50%的報告因果關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。主要是因為國家ADR監(jiān)測中心ADR因果關(guān)聯(lián)性標準中規(guī)定，“肯定”需要“再激發(fā)”的過程，出于對患者的安全考慮，很少再次用藥。其中5例ADR懷疑與聯(lián)合用藥有關(guān)，涉及奧硝唑、左奧硝唑、克拉霉素和美洛西林鈉舒巴坦4種藥品，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛及皮疹等癥狀。抗菌藥物大多有胃腸道、皮膚及其附件的不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥會增加不良反應(yīng)發(fā)生風險，應(yīng)減少不必要的聯(lián)合用藥。

總之，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，其致ADR也越來越常見[12]。氟喹諾酮類抗菌藥物是臨床應(yīng)用廣泛、ADR常見的抗菌藥物之一[13]。近年來，隨著細菌耐藥的加劇，藥源性疾病等問題日益嚴峻，給臨床用藥安全帶來了新的挑戰(zhàn)。林珍等[14]對2 621例ADR報告的分析結(jié)果顯示，氟喹諾酮類抗菌藥物(124例，占4.73%)導致的ADR最多。臨床醫(yī)師在使用氟喹諾酮類抗菌藥物時，應(yīng)熟練掌握適應(yīng)證及禁忌證，用藥前應(yīng)詳細詢問患者既往病史和過敏史，特別注意特殊人群用藥情況[15]；護理人員應(yīng)嚴格執(zhí)行操作規(guī)范，按要求使用氟喹諾酮類抗菌藥物；臨床藥師應(yīng)協(xié)助臨床醫(yī)師制訂合理的抗菌藥物治療方案，盡量避免聯(lián)合用藥，做好ADR監(jiān)測工作，對不合理用藥進行干預，同時對患者進行必要的用藥教育，以提高患者對ADR的識別和處理能力。醫(yī)療工作者在用藥過程中應(yīng)密切關(guān)注患者的體征變化，出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時、正確處理，全方位監(jiān)控，盡可能減少ADR的發(fā)生，減輕ADR對患者的損害。