蔣曉君

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、應(yīng)用人群、給藥方法、給藥途徑或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)[1]。藥品說明書包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，是指導(dǎo)醫(yī)師開具處方、安全用藥的重要依據(jù)。然而，由于藥品說明書存在局限性和滯后性，往往不能反映最新的醫(yī)藥學(xué)探索實踐和科研成果，因此，在臨床治療中往往出現(xiàn)超說明書用藥的現(xiàn)象[2]。如果醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥監(jiān)管不當(dāng)，可能會增加患者的用藥風(fēng)險，深化醫(yī)師與藥師之間的矛盾，加劇患者對醫(yī)師的不信任感，并導(dǎo)致患者與藥師之間發(fā)生沖突，同時也不利于醫(yī)院診療行為的規(guī)范化[3]。因此，醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的監(jiān)管十分重要和必要?，F(xiàn)對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(以下簡稱“我院”)超說明書用藥備案情況進行調(diào)查，對其不完善的方面進行分析與思考，以期為其他醫(yī)療機構(gòu)對超說明書用藥的監(jiān)管提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯集整理2012—2017年我院各臨床科室向藥學(xué)部提交的超說明書用藥備案申請表及我院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(以下簡稱“藥事會”)批準(zhǔn)通過的超說明書用藥目錄總表。

1.2 方法

對我院2012—2017年超說明書用藥監(jiān)管實踐進行回顧與梳理，采用Excel軟件，對藥事會審核批準(zhǔn)通過的超說明書用藥目錄總表進行匯總分析。了解我院超說明書用藥的具體情況，包括超說明書用藥的適應(yīng)證、用法與用量、應(yīng)用人群、給藥方法、給藥途徑及科室分布等，結(jié)合文獻和比較分析，評價我院超說明書用藥的管理實踐并對存在的問題進行探討。

2 結(jié)果

2.1 超說明書用藥備案申請與審批情況

根據(jù)《藥品管理法》《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》《侵權(quán)責(zé)任法》和《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等國家相關(guān)法律法規(guī)，我院制定了超說明書用藥管理規(guī)定；其中，最重要的內(nèi)容之一是規(guī)定當(dāng)臨床醫(yī)師因醫(yī)療創(chuàng)新確需超說明書用藥時，應(yīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)藥學(xué)部受理并初評后，由醫(yī)院藥事會審核同意，報醫(yī)務(wù)處備案，使用時與患者簽署知情同意書。2012—2017年，我院藥學(xué)部共受理14個臨床科室提交的超說明書用藥備案申請，共124份，最終由藥事會審核批準(zhǔn)通過的申請共106份，未批準(zhǔn)18份，通過率為85.48%。其中，風(fēng)濕免疫科提交超說明書備案申請數(shù)最多，為59份，并全部獲批，其獲批數(shù)占總獲批數(shù)的55.66%；其余超說明書備案申請獲批數(shù)較多的科室分別為重癥醫(yī)學(xué)科、眼科、生殖醫(yī)學(xué)中心、婦產(chǎn)科、腫瘤科與內(nèi)分泌科，見表1。

表1 2012—2017年我院超說明書用藥備案申請與審批情況Tab 1 Application and approval for off-label drug use record our hospital druing 2012-2017

2.2 超說明書用藥備案申請的MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)證據(jù)庫證據(jù)分級情況

按照我院制定的超說明書用藥管理規(guī)定，臨床科室提交的超說明書用藥備案申請表內(nèi)容包括藥品通用名、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、劑型、藥品說明書適應(yīng)證、給藥劑量、途徑及申請備案的超說明書適應(yīng)證、給藥劑量和給藥途徑。該申請表與附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一并移交給藥學(xué)部，由臨床藥師按照MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)(見表2)進行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級。按照表2的分級標(biāo)準(zhǔn)，藥學(xué)部臨床藥師對申請的超說明書用藥及其附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行獨立評價，同時檢索藥品獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的說明書和MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的“off-label use”部分，在匯總檢索結(jié)果與臨床科室提供的循證證據(jù)文獻的基礎(chǔ)上，進行超說明書用藥的有效性等級、推薦等級與證據(jù)等級的評估，并給出初審意見。藥學(xué)部將初審結(jié)果提請藥事會進行討論并進行投票，最終決定是否允許超說明書用藥在臨床中使用。2012—2017年，藥學(xué)部對14個臨床科室提交的124份超說明書用藥備案申請進行循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級的情況見表2。

表2 2012—2017年我院超說明書用藥備案申請的MICROMEDEX循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫證據(jù)分級情況Tab 2 Grading standards for evidence in MICROMEDEX evidence-based medicine database of application for off-label drug use record of our hospital druing 2012-2017

2.3 超說明書用藥備案申請與批準(zhǔn)類型

124份超說明書用藥備案以超適應(yīng)證用藥為主；106份獲批的超說明書用藥申請中，也主要為超適應(yīng)證用藥(100份，占94.34%)，見表3。

3 討論

3.1 超說明書用藥的普遍性及管理現(xiàn)狀

在臨床藥物治療中，超說明書用藥的現(xiàn)象普遍存在。在美國，已批準(zhǔn)上市的藥物中有21%存在超說明書用藥情況[4]。

表3 2012—2017年我院超說明書用藥備案申請與批準(zhǔn)類型Tab 3 Types of application and approval for record filing on off-label drug use record of our hospital during 2012-2017

研究結(jié)果表明，歐洲地區(qū)46%的處方存在超說明書適應(yīng)證用藥的情況[5]。除印度禁止超說明書用藥外，德國、荷蘭、新西蘭、意大利、美國和日本已就超說明書用藥專門立法，允許合理的超說明書用藥[6]。目前，我國尚未針對超說明書用藥制定相應(yīng)的法律法規(guī)[3]。鑒于超說明書用藥的普遍性與潛在的用藥安全風(fēng)險及可能引發(fā)的醫(yī)療糾紛，醫(yī)療機構(gòu)對于超說明書用藥的規(guī)范管理十分重要。

3.2 我院超說明書用藥管理規(guī)定及其缺陷

我院參考《藥品管理法》等行業(yè)法律法規(guī)及中國藥理學(xué)會《超說明書用藥專家共識》等資料，制定了《重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超說明書用藥管理規(guī)定》，其中關(guān)鍵性的內(nèi)容是規(guī)定臨床科室因醫(yī)療創(chuàng)新確需超藥品說明書用藥時，應(yīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，經(jīng)藥學(xué)部受理并初評后，由醫(yī)院藥事會審核同意，報醫(yī)務(wù)處備案，使用時與患者簽署知情同意書，方可超說明書用藥。從管理實踐的結(jié)果來看，我院超說明書用藥管理規(guī)定存在3處缺陷：(1)2012—2017年積壓了不少超說明書用藥備案申請的資料，臨床用藥需求沒有及時得到滿足，藥學(xué)部應(yīng)安排初評小組定期進行資料的整理和評定，避免積壓；(2)我院超說明書用藥申請的審核批準(zhǔn)沒有經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會的討論，超說明書用藥的本質(zhì)也屬于對人體的臨床試驗，應(yīng)經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，這一點有待完善[7-8]；(3)在臨床科室提交超說明書用藥備案申請時，應(yīng)當(dāng)要求其同時提交超說明書用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險及應(yīng)急預(yù)案，確?；颊甙踩Ｔ谂R床上，由于超說明書用藥引起的藥品不良反應(yīng)比較常見[9-10]。應(yīng)引起足夠的重視，這也是我院超說明書用藥管理的薄弱點。

3.3 我院超說明書用藥的特點

2012—2017年，我院風(fēng)濕免疫科提交的超說明書備案申請最多，獲批59份，占總獲批數(shù)的55.66%。國內(nèi)文獻報道，風(fēng)濕免疫科超說明書用藥情況占全院的41.67%，高居門診各科室之首[11]；國外文獻報道，風(fēng)濕免疫科門診超說明書用藥發(fā)生率為10%～20%[12]。說明風(fēng)濕免疫科超說明書用藥更為普遍。同時，該科室臨床醫(yī)師用藥風(fēng)險相對較高。其原因可能是風(fēng)濕免疫科疾病多為免疫相關(guān)性疾病、罕見病或疑難雜癥，很多疾病的病理機制尚未完全闡明，如斯蒂爾病、抗磷脂綜合征及白塞病等，由于病情和癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特效藥，故在主觀意識上，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師比較傾向于嘗試最新的科研成果與臨床探索[13-14]。

由表2可見，2012—2017年我院各臨床科室提交的超說明書用藥備案申請的證據(jù)級別較高，大部分申請附帶的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量較高，備案申請整體通過率為85.48%。由表3可見，我院超說明書用藥的主要類型是超適應(yīng)證用藥，其次為超劑量用藥。這與中國藥理學(xué)會2014年對國內(nèi)24家醫(yī)院998種藥品1 652項超說明書用藥的調(diào)查結(jié)果一致，其超適應(yīng)證用藥尤為常見(占94.34%)[8]。因此，超適應(yīng)證用藥應(yīng)作為超說明書用藥監(jiān)管的重點。

盡管部分超說明書用藥缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持，安全性和治療效果尚未明確，存在較大隱患[15]。但是，也有部分超說明書用藥是建立在長期的臨床實踐及循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上的，只是由于藥品說明書的滯后性，沒有跟上醫(yī)學(xué)實踐的發(fā)展步伐。超說明書用藥就像一把雙刃劍，既可以拓寬臨床藥物治療范圍、推動醫(yī)學(xué)進步與創(chuàng)新，使患者從中獲益，也使得醫(yī)療工作者承擔(dān)了更多的醫(yī)療和法律風(fēng)險，患者也承受了更高的用藥風(fēng)險。亟需國家層面出臺相關(guān)法律法規(guī)或文件來指導(dǎo)超說明書用藥，規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險，保障患者用藥安全。