田 丹，李曉宇，吳 薇，郭 磊，張蓉蓉，許 青，呂遷洲#

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032； 2.復旦大學附屬中山醫(yī)院肝外科，上海 200032； 3.復旦大學附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院藥劑科，上海200031)

我國常見惡性腫瘤中，肝癌的發(fā)病率居第4位、致死率居第3位[1]。目前，肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被廣泛用于不能進行切除手術的原發(fā)性肝癌患者，但化療藥的應用和患者基礎肝病狀態(tài)使該類患者常存在肝功能異常情況，遠期肝功能恢復情況較差[2]?？鼓[瘤藥作為潛在肝毒性的藥物越來越受到臨床的重視。ZHOU等[3]通過對1994—2011年出版的中國文獻進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)24 112例患者中，抗腫瘤藥致藥物性肝損傷1 134例，在導致藥物性肝損傷的藥物中居第5位。臨床中，對于尚不能診斷為藥物性肝損傷但肝功能指標出現(xiàn)異常的患者，是否應用保肝藥物及應用時機仍值得探討。本研究通過對行TACE術的原發(fā)性肝癌患者進行回顧性分析，探討預防性應用異甘草酸鎂注射液和雙環(huán)醇片改善肝損傷的短期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2016年1月至2018年4月復旦大學附屬中山醫(yī)院收治的行TACE術的原發(fā)性肝癌患者197例作為研究對象, 均結(jié)合臨床癥狀、影像學、腫瘤標志物和病理學檢查等確診為肝細胞癌，肝功能Child分級為A級。納入標準：(1)年齡16～85歲；(2)需要接受TACE術的惡性腫瘤患者，非末次化療；(3)肝腎功能正常，血、尿、便常規(guī)和心電圖檢查結(jié)果基本正常；(4)采用表柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑、奧沙利鉑及氟尿嘧啶等多藥聯(lián)合化療方案。排除標準：(1)曾行肝臟局部放療者；(2)嚴重心臟病、肝腎疾病及其他嚴重器質(zhì)性病變者；(3)正在聯(lián)合細胞免疫治療者；(4)哺乳期和妊娠期婦女；(5)1個月內(nèi)剛退出其他研究或正在參加其他藥物臨床研究者；(6)臨床資料嚴重缺失者。按照保肝藥物的應用情況分為對照組68例、觀察1組65例和觀察2組64例。對照組患者中，男性58例，女性10例；年齡35～82歲，平均(57.4±10.4)歲；觀察1組患者中，男性59例，女性6例；年齡41～74歲，平均(59.8±7.8)歲；觀察2組中，男性56例，女性8例；年齡32～81歲，平均(55.9±11.0)歲。三組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者在TACE術前采用還原型谷胱甘肽注射液(規(guī)格：0.6 g/瓶)1.2 g，靜脈滴注，1日1次。觀察1組患者在對照組基礎上加用雙環(huán)醇片(規(guī)格：25 mg/片)25 mg，1日3次。觀察2組患者在對照組的基礎上加用雙環(huán)醇片(規(guī)格同上)25 mg，1日3次；異甘草酸鎂注射液(規(guī)格：50 mg/瓶)150 mg，靜脈滴注，1日1次。保肝藥物均在TACE術當日給藥，異甘草酸鎂注射液用藥時間≥3 d，雙環(huán)醇片療程≥4周。

1.3 觀察指標

記錄患者TACE術前、術后和下次TACE術前的生物化學指標水平，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)水平，比較三組患者肝功能改善情況的差異。

1.4 療效評定標準

依據(jù)世界衛(wèi)生組織化療藥急性及亞急性毒性反應分度標準，按ALT、AST、ALP及TBIL水平分度如下：0度：≤1.25倍正常值上限(ULN)；Ⅰ度：1.26～2.5倍ULN；Ⅱ度：2.5～5.0倍ULN；Ⅲ度：5.1～10.0倍ULN；Ⅳ度:>10倍ULN。其中ALT、AST、ALP及TBIL的ULN分別為40 U/L、35 U/L、135 U/L及26 μmol/L。治愈：臨床癥狀消失，氨基轉(zhuǎn)移酶恢復正常；顯效：主要臨床癥狀基本消失，氨基轉(zhuǎn)移酶水平較前下降>50%；有效:臨床癥狀比治療前減輕，肝功能尚存輕度異常(僅1～2個指標處于0度，其他正常)；無效：臨床癥狀無明顯減輕甚至加重，且治療后未達到上述標準，氨基轉(zhuǎn)移酶水平較前降低<50%[4]?？傆行?(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者TACE術前后肝功能水平比較

治療前，三組患者各項肝功能指標水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。TACE術后第2日、出院前，三組患者ALT、AST及TBIL水平明顯高于治療前，差異均有極顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。下次TACE術前，觀察2組患者的ALT水平明顯低于治療前和對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組患者的AST、ALP及TBIL水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后第2日、出院前，觀察2組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者TACE術前后肝功能水平比較Tab 1 Comparison of liver function before and after TACE among three groups

注：與治療前比較，*P<0.05，○P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05，○P<0.01; vs. control group,#P<0.05

2.2 三組患者肝功能改善情況比較

TACE術后，患者出現(xiàn)不同程度肝損傷，主要肝功能指標出現(xiàn)明顯改變。觀察2組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者肝功能改善情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of improvements of liver function among three group [cases(%)]

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球所有的藥品不良反應中，藥物引起的肝功能異常發(fā)生率達22.8%，藥物性肝損傷發(fā)病率為1.4%～8.1%，而抗腫瘤藥中肝損傷發(fā)生率排序居前5位的分別為順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷、奧沙利鉑及環(huán)磷酰胺，主要出現(xiàn)在用藥后的1～2周內(nèi)[5]。TACE術中應用抗腫瘤藥，在阻塞腫瘤血管的同時也會阻礙正常組織的血液供應，使肝細胞出現(xiàn)不同程度損傷，常表現(xiàn)為肝功能指標異?；虿涣挤磻?。Itoh等[6]發(fā)現(xiàn)，TACE術后血清中巨噬細胞集落刺激因子水平升高，可能與肝臟炎癥、壞死有關。

還原性谷胱甘肽是臨床上常用的保肝藥物，可發(fā)揮保護細胞膜、促進肝細胞代謝、解毒和清除自由基等作用[7]。甘草酸類制劑是當前抗炎保肝的一線藥物之一，異甘草酸鎂為第4代甘草酸類制劑，既能抑制增毒的肝藥酶CYP同工酶活性，減少毒性藥物和致癌物的代謝活化，還可以加快體內(nèi)毒性藥物和致癌物的排出，減少其對肝細胞的損害，是多效的肝功能保護劑[8-9]。Zou等[10]通過體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂對奧沙利鉑所致肝損傷具有保護作用，可減輕肝臟病理損傷和改善氨基轉(zhuǎn)移酶水平，其機制可能與抑制氧化應激、白細胞介素6途徑及凝血系統(tǒng)有關?！陡什菟嶂苿└尾∨R床應用專家共識》也推薦肝膽外科圍術期使用甘草酸制劑，有助于降低手術所致肝功能異常的發(fā)生率，并有利于肝功能的復常(證據(jù)/推薦等級B2)[11]。雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，作用機制包括減少自由基對肝細胞的損傷[12]、抑制炎性因子[13-14]等，可用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，預防肝損傷。基礎研究結(jié)果表明，雙環(huán)醇可通過PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/ERK通路誘導HepG2人肝癌細胞的細胞周期阻滯和自噬，對肝癌細胞具有較強的抗增殖活性[15]。另一項對306例>60歲惡性腫瘤患者的隨機對照研究結(jié)果顯示，化療前預防性使用雙環(huán)醇(75 mg，1日1次)能顯著降低老年化療患者肝損傷的發(fā)生率和程度[16]。張自成等[17]發(fā)現(xiàn)，雙環(huán)醇與異甘草酸鎂具有協(xié)同作用，二者聯(lián)合應用可提高失代償期肝硬化的治療效果，明顯改善患者的肝功能及肝纖維化程度。

中國肝病學會藥物性肝損傷指南[18]和2014年美國胃腸病學院(American college of gastroenterology，ACG)臨床指南[19]均指出，慢性肝病患者由于肝細胞再生受損可能更易發(fā)生嚴重或慢性的藥物性肝損害，雖然證據(jù)尚不充分，但目前已確定如乙型肝炎病毒感染者服用異煙肼較未感染者更易發(fā)生嚴重的肝細胞損傷[20]。本研究納入的研究對象并未剔除有基礎肝臟疾病的患者。

本研究隨訪TACE術后患者的短期療效，以下次入院TACE術前的肝功能為主要評估指標，補充了臨床TACE術后保肝藥物短期療效評估方面的不足。結(jié)果顯示，以肝功能改善程度為結(jié)局指標，觀察2組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。下次TACE術前，觀察2組患者的ALT水平明顯低于治療前和對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證實了異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇保護行TACE術原發(fā)性肝癌患者肝功能的有效性。然而，本研究屬于回顧性非隨機對照研究，排除合用其他保肝藥物的病例后，符合本研究的病例數(shù)較少，可能導致研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇對行TACE術的原發(fā)性肝癌患者肝損傷有較好的保護作用，對下次TACE術前肝功能的恢復效果優(yōu)于單用還原性谷胱甘肽。