魏偉 沈計(jì)榮

[摘要] 股骨頭骨壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）是骨關(guān)節(jié)科臨床常見(jiàn)的疑難病、多發(fā)病之一，因發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，故難以治療，晚期致殘率較高。近年來(lái)有不少研究均證實(shí)了干細(xì)胞移植對(duì)該病的較好療效，如間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、外周血造血干細(xì)胞等多種干細(xì)胞均可以用于移植。本文將對(duì)運(yùn)用干細(xì)胞移植治療股骨頭骨壞死目前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 股骨頭骨壞死;非手術(shù)治療;手術(shù)治療;干細(xì)胞移植治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R681.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）03-0164-05

[Abstract] Osteonecrosis of femoral head（ONFH） is one of the most common and frequently-occurring diseases in osteoarthritis. Because the pathogenesis is not completely clear， it is difficult to treat and the rate of late disability is high. In recent years， many studies have confirmed that stem cell transplantation has a good effect on ONFH. Various stem cells such as mesenchymal stem cells， adipose stem cells， and peripheral blood hematopoietic stem cells can be used for transplantation. This article will review the current research progress in the use of stem cell transplantation for the treatment of femoral head necrosis.

[Key words] Osteonecrosis of femoral head; Non-surgical treatment; Surgical treatment; Stem cell transplantation therapy

股骨頭骨壞死（ONFH）是由多種因素破壞股骨頭血供，從而導(dǎo)致骨細(xì)胞死亡或周?chē)M織破壞，最終引起關(guān)節(jié)面塌陷及骨性關(guān)節(jié)炎的疾病，好發(fā)于20～50歲[1-3]。主要病因包括激素、酒精、創(chuàng)傷等[4，5]。王彥川[6]認(rèn)為引起該病的常見(jiàn)原因有：長(zhǎng)期煙酒史，特別是酒精的慢性中毒作用;長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;創(chuàng)傷，特別是慢性損傷;約1/3的患者無(wú)任何誘因，無(wú)明確外傷史;肥胖、高血壓、糖尿病等是易感因素。

該病是骨科常見(jiàn)病、疑難病，有較高的致殘率?；颊邤?shù)量正逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)成人非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的發(fā)病率為0.725%，并且呈逐步年輕化趨勢(shì)，而在美國(guó)，每年新診斷出的病例高達(dá)10 000～20 000[7]，而全世界患者已達(dá)3000萬(wàn)[8]。

早期股骨頭骨壞死（ARCO Ⅰ期及Ⅱ期）的治療主要包括非手術(shù)和手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括藥物治療、物理治療等。手術(shù)治療包括髓芯減壓、旋轉(zhuǎn)截骨等[9，10]。對(duì)于晚期患者（ARCO Ⅲ期及Ⅳ期），壞死區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)塌陷，大多數(shù)均需要接受關(guān)節(jié)置換術(shù)[11，12]。研究表明未經(jīng)有效治療的患者，隨著病程進(jìn)展在1～5年內(nèi)將發(fā)生股骨頭塌陷，以致嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能而只能行關(guān)節(jié)置換手術(shù)[13]。

近年來(lái)，隨著組織和細(xì)胞工程的發(fā)展，運(yùn)用細(xì)胞移植進(jìn)行治療成為研究的熱點(diǎn)之一。于長(zhǎng)歲[14]認(rèn)為ONFH是骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞數(shù)目及生物學(xué)行為改變作用的結(jié)果，Hernigou等[15]研究了多種可用于移植的細(xì)胞，認(rèn)為這些細(xì)胞可以在股骨頭骨壞死的治療中發(fā)揮一定作用，主要機(jī)制是通過(guò)細(xì)胞的增殖及定向分化、分泌相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)壞死股骨頭的修復(fù)。因此理論上細(xì)胞移植對(duì)股骨頭骨壞死有一定治療作用。多種細(xì)胞均可用于移植，其中應(yīng)用較多的是干細(xì)胞。

本文就目前運(yùn)用干細(xì)胞移植治療股骨頭骨壞死的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述，并提出一些思考和展望，為今后的研究提供參考。

1 運(yùn)用干細(xì)胞移植治療股骨頭骨壞死

1.1間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）

目前，MSCs主要作為髓芯減壓術(shù)的補(bǔ)充以提高其臨床療效[16，17]。其中研究最多的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）。

Hernigou等[15]第一次將該細(xì)胞用于股骨頭骨壞死的治療。該團(tuán)隊(duì)采用髓芯減壓后自體骨髓移植治療116例患者（189髖），隨訪主要關(guān)注術(shù)前、術(shù)后Harris評(píng)分的變化、影像學(xué)上是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展，還有最后是否需要行關(guān)節(jié)置換術(shù)。隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)前屬于塌陷前期（Steinberg Ⅰ期、Ⅱ期）的患者，術(shù)后Harris評(píng)分均有不同程度提高，145髖中僅有9髖最終需要行關(guān)節(jié)置換術(shù)。術(shù)前為塌陷后期（SteinbergⅢ期、Ⅳ期）的患者，Harris評(píng)分較術(shù)前下降，44髖中最終有25髖需要行關(guān)節(jié)置換術(shù)。術(shù)前屬于塌陷前期的髖關(guān)節(jié)中，有59%在影像學(xué)上沒(méi)有進(jìn)展，33%出現(xiàn)了進(jìn)展，有12髖（Steinberg Ⅰ期，8%）出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為0期。術(shù)前即為塌陷后期的髖關(guān)節(jié)術(shù)后均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，說(shuō)明在對(duì)股骨頭壞死區(qū)行髓芯減壓的同時(shí)局部注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，可以有效改善患者髖關(guān)節(jié)功能，延緩病情進(jìn)展。并且該方法對(duì)于塌陷前期的患者療效更好，預(yù)后也更好。

有文獻(xiàn)報(bào)道[18]運(yùn)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合多孔鉭棒植入、帶血管蒂髂骨移植治療終末期股骨頭骨壞死，共24例患者（31髖）。其中ARCO Ⅲc期19髖，ARCO Ⅳ期12髖。術(shù)后平均隨訪時(shí)間為（64.35±13.03）個(gè)月。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)最終只有5髖需要行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，保髖成功率ARCO Ⅲc期為89.47%，ARCO Ⅳ期為75%。術(shù)后平均Harris功能評(píng)分較術(shù)前顯著提高，術(shù)前（38.74±5.88）分 ，術(shù)后（77.23±14.75）分。這說(shuō)明在壞死局部移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以提高多孔鉭棒植入、帶血管蒂髂骨移植對(duì)于終末期股骨頭骨壞死的治療作用，改善患者髖關(guān)節(jié)功能，有效地推遲或避免全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的進(jìn)行，并且分期相對(duì)較早的患者預(yù)后會(huì)更好。但該臨床研究納入的病例數(shù)較少，因此未來(lái)需要對(duì)更多患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以證實(shí)該方法的遠(yuǎn)期效果，并提高該方法用于股骨頭骨壞死治療的說(shuō)服力。

相關(guān)研究[19]運(yùn)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合富血小板血漿、髓芯減壓治療塌陷前股骨頭骨壞死（Ficat Ⅰ期或Ⅱ期），共77髖，在髓芯減壓之后于股骨頭壞死部位局部注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及富血小板血漿。術(shù)后平均隨訪17個(gè)月。在隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)僅有6髖（21%）出現(xiàn)了病情進(jìn)展，最終需要行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。有86%的患者表示術(shù)后疼痛明顯緩解。由此得出在壞死局部注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于塌陷前股骨頭骨壞死有較好治療效果，可以顯著緩解患者的疼痛并且阻止病情進(jìn)展。但該臨床研究術(shù)后觀察指標(biāo)較少并且隨訪時(shí)間較短，未來(lái)需要設(shè)計(jì)更加詳細(xì)的術(shù)后觀察指標(biāo)并進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，這樣才能更好地體現(xiàn)該方法對(duì)于股骨頭骨壞死的治療作用。

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞在股骨頭骨壞死的治療中應(yīng)用較多，但也存在一些不足。（1）隨著供體年齡的增長(zhǎng)和系統(tǒng)性疾病的增多，該細(xì)胞在體內(nèi)外的成骨分化潛力均顯著降低;（2）對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期培養(yǎng)可能會(huì)增加異常核型及惡性細(xì)胞變化的出現(xiàn)。

1.2 胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells，ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，IPSCs）

Hwang等[20]發(fā)現(xiàn)，ESCs可以在體內(nèi)分化成各種類(lèi)型的細(xì)胞，其中就包括成骨細(xì)胞。IPSCs被證明具有向3個(gè)胚層多種細(xì)胞分化的能力，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等[21，22]。因此在理論上兩者均可用于骨組織修復(fù)。關(guān)于兩者的研究主要集中在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面。

雖然兩者在骨再生領(lǐng)域有著無(wú)限潛力，但均有一些不足：（1）倫理問(wèn)題;（2）安全性，如應(yīng)用ESCs時(shí)會(huì)增加畸胎瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);（3）培養(yǎng)條件過(guò)于復(fù)雜。

1.3 脂肪干細(xì)胞（ADSCs）

ADSCs具有多向分化潛能、向成骨細(xì)胞定向分化的能力[23]。

齊新文等[24]觀察骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（Bone Morphogenetic Protein2，BMP2）復(fù)合脂肪干細(xì)胞治療兔股骨頭缺血壞死的療效。將48只新西蘭大白兔造模后隨機(jī)分為對(duì)照組、髓芯減壓組、ADSCs組、BMP2復(fù)合ADSCs組。于術(shù)后2、4、6、8 周分批處死，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每組取3只動(dòng)物進(jìn)行X線攝片，之后大體觀察股骨頭表面情況及有無(wú)塌陷變形等。之后行組織學(xué)檢查，主要觀察缺損區(qū)骨小梁變化。ADSCs組與BMP2復(fù)合ADSCs組股骨頭壞死區(qū)域的組織修復(fù)旺盛，新生骨小梁較多且逐步強(qiáng)化，X線未見(jiàn)明顯的囊性變和股骨頭塌陷。該研究表明ADSCs在植入壞死區(qū)后成骨較多，并且促進(jìn)了壞死區(qū)的組織修復(fù)，有效地防止了股骨頭的塌陷，這為ADSCs在臨床上股骨頭骨壞死治療中的應(yīng)用提供了一些理論依據(jù)。由于該研究聯(lián)合運(yùn)用了骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和脂肪干細(xì)胞，因此還需要對(duì)比兩者對(duì)于股骨頭骨壞死的治療作用，這樣得出的結(jié)論會(huì)更有說(shuō)服力。

Pak等[25]報(bào)道了1例利用脂肪干細(xì)胞聯(lián)合富血小板血漿（Platelet-Riched Plasma，PRP）治療早期缺血性股骨頭壞死的病例?；颊呤且幻?3歲的男性，在2012年3月22日因右髖疼痛3個(gè)月來(lái)診，有中等量飲酒史以及吸煙史，否認(rèn)髖部外傷史。當(dāng)時(shí)X線檢查無(wú)異常，MR檢查顯示右側(cè)Ficat Ⅰ期股骨頭骨壞死。予口服非甾體抗炎藥、對(duì)乙酰氨基酚治療，效果不佳。考慮改用脂肪干細(xì)胞聯(lián)合富血小板血漿（PRP）治療。將含有ADSCs的基質(zhì)血管成分和PRP、透明質(zhì)酸進(jìn)行混合，在超聲引導(dǎo)下于右髖局部注射該混合物。后給予該患者額外注射4周PRP，每周1次。在治療后3、18、21個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，行MR檢查，計(jì)算VAS行走指數(shù)、功能指數(shù)、Harris評(píng)分，并進(jìn)行髖關(guān)節(jié)活動(dòng)度的評(píng)價(jià)。在治療3個(gè)月后患者嚴(yán)重的髖關(guān)節(jié)疼痛得到了明顯緩解，疼痛評(píng)分、活動(dòng)度和MR結(jié)果顯示患者的缺血性股骨頭壞死接近好轉(zhuǎn)。在治療18個(gè)月和21個(gè)月后患者的疼痛評(píng)分、活動(dòng)度和MR結(jié)果顯示患者的缺血性股骨頭壞死完全好轉(zhuǎn)。由此可見(jiàn)局部注射脂肪干細(xì)胞對(duì)早期缺血性股骨頭壞死確有治療作用，可以減輕患者的髖關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，阻止病情進(jìn)展，但該研究屬于個(gè)案報(bào)道，還需要增加病例數(shù)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并設(shè)置對(duì)照組。還有該研究聯(lián)合運(yùn)用了脂肪干細(xì)胞及富血小板血漿，因此還需對(duì)比一下兩者的作用。這樣得出的結(jié)論會(huì)更有說(shuō)服力[26]。

ADSCs的具體成骨性能和機(jī)制目前尚不完全清楚，因此真正應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)一步研究其作用機(jī)制及副作用。

1.4 外周血造血干細(xì)胞（PBSCs）

PBSCs具有分化和組織修復(fù)能力，可以分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。

余蓮[27]運(yùn)用動(dòng)員后自體PBSCs移植聯(lián)合髓芯減壓、隧道減壓、死骨刮除加植骨治療早中期股骨頭骨壞死患者21例，ARCO Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期8例。術(shù)中所有患者均行髓芯減壓+隧道減壓，Ⅲ期患者加做死骨刮除加自體髂骨植骨。后經(jīng)減壓隧道注入自體干細(xì)胞混懸液。術(shù)后隨訪6～41個(gè)月，參照王巖等[28]股骨頭缺血性壞死療效評(píng)價(jià)法（百分法）對(duì)疼痛、行走距離、關(guān)節(jié)功能、X射線評(píng)價(jià)（建立在Ficat分期基礎(chǔ)上）等指標(biāo)進(jìn)行治療前后對(duì)比，綜合評(píng)估治療效果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)>90分，良75～90分，可60～74分，差<60分。最終有2例患者術(shù)后隨訪不足6個(gè)月未進(jìn)行X射線或CT復(fù)查被剔除，其余19例患者全部完成6～41個(gè)月隨訪，總優(yōu)良率為84.2%。Ⅰ、Ⅱ期優(yōu)良率為100%，Ⅲ期優(yōu)良率為62.5%，Ⅰ、Ⅱ期優(yōu)良率明顯大于Ⅲ期（χ2=4.92，P<0.05）。由此可見(jiàn)動(dòng)員后自體外周造血干細(xì)胞移植用于早中期股骨頭缺血性壞死可以獲得較好療效，患者術(shù)后疼痛較術(shù)前減輕，行走距離延長(zhǎng)，關(guān)節(jié)功能得到明顯改善，并且術(shù)前分期較早的患者預(yù)后更好。因此早期診斷并及時(shí)進(jìn)行有效的治療是提高股骨頭骨壞死治療效果的關(guān)鍵。不過(guò)該方法遠(yuǎn)期效果如何還需更多的病例積累和長(zhǎng)期隨訪。

鄭越等[29]觀察頭頸開(kāi)窗減壓自體髂骨聯(lián)合PBSCs移植治療早期股骨頭缺血性壞死的效果。共隨訪21例患者（36髖），隨訪時(shí)間12～48個(gè)月。按ARCO分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期7髖，Ⅱ期29髖。根據(jù)治療前后癥狀、Harris評(píng)分、X線及CT結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析其治療效果。隨訪發(fā)現(xiàn)其中29髖疼痛消失，活動(dòng)自如，X線、CT顯示股骨頭密度、骨小梁結(jié)構(gòu)、髖關(guān)節(jié)間隙較治療前明顯改善，療效為優(yōu);6髖病情緩解，療效為良;1髖病情加重，療效為差，治療總優(yōu)良率為97%?；颊逪arris評(píng)分由治療前平均（60.9±5.6）分增至治療后平均（90.5±5.1）分，差異有顯著性意義（P<0.05）。隨訪結(jié)果提示頭頸開(kāi)窗減壓病灶清除植骨聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植對(duì)早中期股骨頭骨壞死療效較好，遠(yuǎn)期效果也有一定優(yōu)勢(shì)，是一種可能有效阻止股骨頭塌陷、延緩全髖關(guān)節(jié)置換時(shí)間的治療方法，若要取得完美的治療效果有待于進(jìn)一步臨床觀察，增加病例數(shù)并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

雖然PBSCs應(yīng)用廣泛，但如何將該細(xì)胞有效地分布到壞死區(qū)及達(dá)到有效濃度有待進(jìn)一步研究。

1.5 骨骼干細(xì)胞（Skeletal Stem Cells，SSCs）

SSCs和打壓植骨（Impact Bone Grafting，IBG）可以結(jié)合而產(chǎn)生一種機(jī)械穩(wěn)定的活骨復(fù)合材料。這種治療方案已被用于股骨頭缺血性壞死的治療[30]。

Aarvold[31]運(yùn)用骨骼干細(xì)胞聯(lián)合打壓植骨治療股骨頭骨壞死。共4位患者，均為雙側(cè)股骨頭骨壞死?；颊叩淖篌y均為Ficat and Arlet Ⅱ期，采用SSCs聯(lián)合IBG進(jìn)行治療，有3位患者的右髖為Ficat and Arlet Ⅲ期或Ⅳ期，需要行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。在移植前該團(tuán)隊(duì)還利用打壓植骨所需同種異體骨（來(lái)自新鮮冷凍股骨頭）以及SSCs樣品進(jìn)行了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以確認(rèn)細(xì)胞活性。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，有3位患者在術(shù)后22～44個(gè)月表現(xiàn)出無(wú)癥狀，并且影像學(xué)上沒(méi)有股骨頭塌陷的證據(jù)。只有1位患者出現(xiàn)了病情進(jìn)展，需要行雙側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，將樣品在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)14、28、42天，每2周換1次培養(yǎng)基，之后用細(xì)胞追蹤C(jī)ell Tracker green and ethidium homo-dimer（CTG-EH）進(jìn)行染色，發(fā)現(xiàn)SSCs經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后能在體內(nèi)存活較長(zhǎng)時(shí)間并分化。在隨訪結(jié)束后該團(tuán)隊(duì)收集了出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者的雙側(cè)股骨頭，行Micro-CT檢查并重建，后進(jìn)行固定。接著在樣品股骨頸處取下適量正常的骨小梁、移植骨、皮質(zhì)骨，在股骨頭內(nèi)取下適量的塌陷的壞死骨，對(duì)骨小梁、移植骨、壞死骨行組織學(xué)檢查，對(duì)骨小梁、移植骨、皮質(zhì)骨行機(jī)械檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)塌陷主要集中在壞死區(qū)，主要是殘存的壞死骨造成的，不過(guò)在打壓植骨處出現(xiàn)了有活性的新生骨。Micro-CT顯示在打壓植骨通道中沒(méi)有任何壞死和纖維化組織，說(shuō)明植入的骨組織保持了完整性，并得到了吸收或者重塑。組織學(xué)檢查顯示了打壓植骨處出現(xiàn)了成熟的骨小梁結(jié)構(gòu)。破骨細(xì)胞和Howship空隙標(biāo)志著正常重塑和移植骨薄片狀微結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)，空隙中出現(xiàn)了骨細(xì)胞，這些組織在結(jié)構(gòu)上和正常骨小梁相同。這說(shuō)明SSCs聯(lián)合打壓植骨可以促進(jìn)經(jīng)過(guò)重塑的骨結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)。壓力測(cè)試顯示新生骨的強(qiáng)度和正常骨小梁接近。移植骨的聚合體在植入早期會(huì)在很小的壓力下破碎，但是移植骨最終均保持了自己的外形，這說(shuō)明自植入后移植骨的結(jié)合力一直在增強(qiáng)。Micro-CT也顯示移植骨是緊密連結(jié)的，結(jié)合壓力測(cè)試結(jié)果，證明了打壓植骨的結(jié)構(gòu)完整性。結(jié)合臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)可以得出，SSCs聯(lián)合IBG可以給壞死區(qū)成骨提供相應(yīng)生物學(xué)刺激，促進(jìn)結(jié)構(gòu)、強(qiáng)度與正常骨小梁類(lèi)似的新生骨的形成，從而給軟骨下骨提供力學(xué)支撐，有效地阻止了股骨頭壞死區(qū)的塌陷，也就推遲了患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間。不過(guò)還需要進(jìn)一步研究該方法的副作用以及將其與其他治療方法進(jìn)行比較，以更好地評(píng)估該方法對(duì)股骨頭骨壞死的治療作用。

2結(jié)論

雖然干細(xì)胞移植在股骨頭骨壞死的治療中取得了令人鼓舞的結(jié)果，但是該方法在廣泛應(yīng)用于臨床之前還有一些問(wèn)題需要考慮并解決：（1）干細(xì)胞的分離和擴(kuò)增效率[32];（2）成骨標(biāo)志物的表達(dá)及其穩(wěn)定性[32];（3）如何將干細(xì)胞和支架或者載體聯(lián)合應(yīng)用可以提高治療效果;（4）應(yīng)用干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期安全性。

3展望

目前關(guān)于干細(xì)胞移植在股骨頭骨壞死治療中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但多集中在相關(guān)機(jī)制研究或動(dòng)物試驗(yàn)方面。也有相關(guān)臨床試驗(yàn)，但存在樣本量少、隨訪時(shí)間短、方法學(xué)不夠嚴(yán)謹(jǐn)或缺乏對(duì)照組等不足。因此如何在臨床上開(kāi)展大樣本量隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是未來(lái)的研究方向之一。

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（收稿日期：2018-07-19）