鄭 林 馬堅池 鄭博文 田翠翠 譚國珍

銀屑病是一種由多基因遺傳決定的免疫異常性炎癥性皮膚病,部分患者可伴有關(guān)節(jié)或其它器官受累[1]。銀屑病皮損的發(fā)生是皮膚常駐細胞固有免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)共同作用的結(jié)果[1]。越來越多的研究支持神經(jīng)與角質(zhì)細胞或免疫細胞相互作用，促進銀屑病皮損的發(fā)生。肉毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的，最廣為人知的作用是能抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿的分泌從而引起肌肉遲緩性麻痹[2]。此外，肉毒素能顯著抑制神經(jīng)分泌P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(cGRP)等神經(jīng)肽而減輕神經(jīng)性炎癥[3]。肉毒素根據(jù)毒素抗原性的不同分為A-G型，用于醫(yī)療注射的有A型和B型，主要為A型[4,5]。肉毒素除了在醫(yī)療美容中廣泛應(yīng)用，單用或者聯(lián)合點陣激光用于面部除皺效果均較顯著[6-8]。近年來，逐漸有報道將其運用于銀屑病、海利病、線狀I(lǐng)gA大皰病、毛囊角化癥、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、多汗癥[9,10]等疾病的治療[2,9,10]。本文分析了1例用A型肉毒素治療銀屑病的臨床資料，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，61歲。因“反復(fù)全身紅色斑塊、鱗屑27年”就診?；颊哂?7年前開始全身出現(xiàn)紅色斑塊、鱗屑，在廣州市皮膚防治所行病理活檢，診斷為“斑塊型銀屑病”，間斷治療(具體方案不詳)。近2年以“環(huán)孢素、美能、雷公藤”及外用藥物治療，但皮疹頑固不退(穩(wěn)定期)，伴明顯瘙癢。3個月前無明顯誘因出現(xiàn)左上肢麻木，1日之內(nèi)擴張至左下肢，而身體其他部位未出現(xiàn)明顯麻木感。于我院神經(jīng)內(nèi)科就診，診斷為“腦卒中”，予“腦栓通、華佗再造丸”等治療，但左側(cè)肢體麻木感逐漸加重。2個月前患者發(fā)現(xiàn)伴有麻木感的左側(cè)肢體皮損完全消退，而右側(cè)肢體、軀干皮疹較“腦卒中”前無改善?；颊哂?“高血糖” 病史9年，控制可?！案哐辈∈?年，定期監(jiān)測血脂。皮膚科查體：右側(cè)大腿(圖1)、小腿(圖2)、右側(cè)肘部伸側(cè)(圖3)、背部(圖4)、臀部(圖4)見紅色斑塊、鱗屑，蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象、Auspitz征陽性。左側(cè)肘部伸側(cè)(圖5)、左側(cè)大腿(圖6)、小腿(圖7)見暗褐色色素沉著斑。神經(jīng)內(nèi)科查體：伸舌、鼓腮、露齒正常，雙側(cè)肢體肌力正常，左側(cè)肢體痛覺、溫度覺減退，右側(cè)肢體身體其他部位感覺正常。

治療：患者簽署知情同意書。在維持原治療方案不變的情況下，即口服環(huán)孢素75 mg日2次、復(fù)方甘草酸苷片2片日3次、雷公藤2片日3次，外用潤膚膏(成分：尿素、水貂油、黃體酮等)，選取右小腿外側(cè)皮損(圖2)為治療靶皮損，使用衡力?(注射用A型肉毒素)治療，臀部皮損(圖4)為對照靶皮損。首先對右小腿及臀部兩處靶皮損進行評分，參考PASI(psoriasis area and severity index)評分法(紅斑0～4分，鱗屑0～4分，浸潤0～4分，范圍0～12分)。右小腿皮疹評分：紅斑：3分；鱗屑：1分；浸潤，3分；共7分。臀部皮疹評分：紅斑：2分；鱗屑2分；浸潤2分，共6分。治療時，患者取仰臥位，常規(guī)消毒右小腿皮膚。環(huán)繞皮疹，旁開邊緣1 cm，間隔1 cm取注射點(圖8)，共50個點，每個點注射2單位(U)衡力?至皮內(nèi)，共100 U。A型肉毒素用于銀屑病的治療雖然是適應(yīng)癥以外，但因非試驗性研究，不需要機構(gòu)審查委員會(IRB)的同意。治療過程患者無不適。治療結(jié)束后囑患者保持注射部位干燥清潔，避免按壓。治療后若無特殊不良反應(yīng)或皮疹加重，則在注射后第1個月回訪、第3個月電話隨訪。1個月后回訪時皮疹評分并再次拍照記錄，了解不良反應(yīng)。該患者在注射過程及隨訪期間未出現(xiàn)皮膚或肌肉相關(guān)不良反應(yīng)。

療效：患者自覺右側(cè)小腿皮損在注射A型肉毒素2周后開始變薄，瘙癢較前減輕，并逐漸好轉(zhuǎn)，1個月后回訪時右小腿皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)(圖9)，評分1分；臀部對照皮損評分5分(圖10)。3個月后電話隨訪，自訴右側(cè)小腿皮疹完全消退，背部皮損較前無明顯變化。

圖1 右側(cè)大腿外側(cè)斑塊、鱗屑圖2 右側(cè)小腿外側(cè)斑塊、鱗屑圖3 右側(cè)肘部伸側(cè)丘疹、鱗屑圖4 下背部、臀部紅色斑塊、鱗屑圖5 左側(cè)肘部伸側(cè)色素沉著斑圖6 左側(cè)大腿外側(cè)色素沉著斑圖7 左側(cè)小腿外側(cè)色素沉著斑圖8 右小腿皮疹注射衡力?前注射點標記圖9 注射A型肉毒素1個月后回訪，右小腿皮疹明顯消退圖10 注射A型肉毒素1個月后回訪，下背部、臀部皮疹，面積增大，鱗屑減少

2 討論

銀屑病發(fā)病機制主要由免疫失調(diào)所介導(dǎo)，該觀點已為學(xué)界所共識。具體的機制概括為3點：(1)由漿細胞樣樹突細胞介導(dǎo)的固有免疫和由T細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫通過TNF-ɑ、IL-23、IFN-ɑ 等細胞因子相互作用促進銀屑病皮炎的發(fā)生。(2)髓細胞分泌的IL-23促進T細胞向TH17細胞分化，TH17細胞能分泌IL-17A、IL-22、和IL-17F，從而促進角質(zhì)細胞增殖和炎癥。(3)角質(zhì)細胞分泌的細胞因子、趨化因子和抗菌肽能趨化炎癥細胞，從而形成正反饋[1]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，感覺神經(jīng)也參與銀屑病皮損的發(fā)生。主要有以下4方面的證據(jù)：①臨床上發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在感覺神經(jīng)功能受損后，皮損好轉(zhuǎn)甚至完全消退，并且皮疹隨感覺神經(jīng)功能恢復(fù)而復(fù)發(fā)[11，12]。本文所報道的患者因“腦卒中”導(dǎo)致左側(cè)肢體麻痹，1個月后該側(cè)皮疹完全消退。該病例有力地佐證了感覺神經(jīng)在銀屑病皮疹發(fā)生中的作用。在國內(nèi)已發(fā)表的文獻中，本文首次報道了感覺神經(jīng)受損引起銀屑病皮損消退的病例。②動物實驗發(fā)現(xiàn)，銀屑病小鼠皮膚去神經(jīng)后，皮損處棘層肥厚程度以及CD4+T細胞、CD11c+細胞浸潤程度明顯減輕。該作用依賴于感覺神經(jīng)末梢分泌的SP和cGRP[13]。③多個研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損處感覺神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)肽增加。這些神經(jīng)肽包括SP、cGRP、血管活性腸肽(VIP)、神經(jīng)生長因子(NGF)、蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP9.5)，在銀屑病中發(fā)揮促進角質(zhì)細胞增殖、炎癥因子釋放、神經(jīng)生長、血管舒張并介導(dǎo)瘙癢和疼痛等作用[14]。④Blanco等[15]發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)與真皮樹突細胞相互作用，促進IL-23/IL-17軸和下游炎癥反應(yīng)的發(fā)生，為神經(jīng)和免疫相互作用在銀屑病發(fā)病中的作用提供更直接的證據(jù)。

基于上述理論，抑制感覺神經(jīng)與免疫相互作用的藥物嘗試用于銀屑病的治療。主要有以下2種藥物：①CT327：CT327由Creabilis公司研發(fā)，是一種以NGF的受體-酪氨酸蛋白激酶A(TrkA)為靶點的選擇性激酶抑制劑。NGF在銀屑病的皮損部位及非皮損部位表達均升高[16]，NGF-TrkA通路介導(dǎo)瘙癢、炎癥并促進角質(zhì)細胞增殖[17，18]，因此CT327具有止癢和抑炎等作用。1項IIb期臨床試驗顯示，CT327治療伴有中重度瘙癢的銀屑病患者，能顯著減輕瘙癢和mPASI(modified psoriasis area and severity index)評分[19]。②A型肉毒素：Ward NL團隊發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素皮內(nèi)注射到KC-Tie2銀屑病小鼠的皮損，通過抑制神經(jīng)末梢分泌SP、cGRP，能顯著改善皮損的棘層肥厚和淋巴細胞浸潤情況[20]。之后該團隊為1例銀屑病患者臀部的頑固性斑塊注射A型肉毒素，3周后皮損完全消退并維持了7個月[21](表1)。Zanchi和Saber報道了A型肉毒素治療反轉(zhuǎn)型銀屑病取得良好的效果[22,23](表1)。A型肉毒素治療銀屑病的另一個作用為改善瘙癢[23,24]。目前共有4篇文獻報道使用A型肉毒素治療27例銀屑病患者，其中3篇報道中患者皮損明顯消退[21-23]；而唯一一項探索性臨床試驗(ClinicalTrials.gov, ID: NCT02577185)發(fā)現(xiàn)A型肉毒素組與對照組相比病情無明顯改善，研究者認為單劑量療法不足以控制銀屑病皮損[25]。Bagherani等[26]對該試驗進行評價，認為仍應(yīng)該把肉毒素作為斑塊型銀屑病的潛在治療手段。見表1。

表1 A型肉毒素治療銀屑病患者臨床資料

注：U=Unit.

這4個報道為A型肉毒素在斑塊型及反轉(zhuǎn)型銀屑病患者的治療提供了一定的臨床依據(jù)。類似地，本文報道的病例，患者在“腦卒中”后左側(cè)肢體麻痹且持續(xù)不緩解，麻痹部位原有的銀屑病皮疹逐漸好轉(zhuǎn)直至完全消退。筆者考慮感覺神經(jīng)在該患者的銀屑病皮疹發(fā)生中作用顯著，因此嘗試使用A型肉毒素進行治療，選取右小腿斑塊為治療靶皮損。在治療2周后患者自覺皮損開始消退且瘙癢減輕，1個月后皮損明顯好轉(zhuǎn)(圖8)?？傮w看來，A型肉毒素能較好地改善銀屑病病情。A型肉毒素在醫(yī)學(xué)美容中的常用劑量為數(shù)十單位到200單位不等，致死劑量為3000U以上，最常見的不良反應(yīng)為注射部位不適、淤傷和短暫性頭痛[27]。A型肉毒素治療銀屑病的劑量尚無依據(jù)，可參考其在醫(yī)美中的應(yīng)用。為了規(guī)范使用肉毒素治療銀屑病，需要更多的隨機對照試驗(RCT)提供臨床證據(jù)，并且需要更多的基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)，包括進一步探究肉毒素治療前后皮疹處感覺神經(jīng)末梢數(shù)量、神經(jīng)肽表達及神經(jīng)功能的變化。綜合A型肉毒素治療銀屑病的有效性和安全性，筆者認為A型肉毒素可作為頑固性斑塊型銀屑及反轉(zhuǎn)型銀屑病患者的選擇。