程秀俊，唐海沁

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，合肥 230022)

目前氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，是治療急性冠脈綜合征(ACS)的主要方案，但氯吡格雷作為一種前體藥物，在體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟代謝酶的激活代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物[1]，和血小板膜上的P2Y12受體不可逆性結(jié)合，從而發(fā)揮效應(yīng)。由于個(gè)體因素的差異，不同個(gè)體的生物轉(zhuǎn)化效率并不相同，所以約有30%的患者存在藥物抵抗[2]，從而無法達(dá)到滿意的療效。因此，一種新型抗血小板藥物替格瑞洛進(jìn)入了臨床應(yīng)用。替格瑞洛是一種新型的口服的抗血小板藥物，它能夠可逆轉(zhuǎn)性阻斷血小板P2Y12受體[3]，從而抑制二磷酸腺苷(ADP)信號(hào)傳導(dǎo)，而ADP在誘發(fā)血小板聚集中發(fā)揮重要作用，從而發(fā)揮抗血小板作用。與氯吡格雷相比，替格瑞洛本身即為活性狀態(tài)，無需經(jīng)過肝臟代謝酶的代謝轉(zhuǎn)變，藥效作用快速穩(wěn)定，具有比氯吡格雷更強(qiáng)效的血小板聚集抑制作用。本文旨在收集國(guó)內(nèi)外替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷治療ACS的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，分析替格瑞洛相對(duì)氯吡格雷的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：ACS患者；②研究類型：試驗(yàn)組為替格瑞洛，對(duì)照組為氯吡格雷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對(duì)照組均予以相同標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林治療，試驗(yàn)組予以替格瑞洛90 mg，2次/天維持劑量，對(duì)照組予以氯吡格雷75 mg，1次/天維持劑量，試驗(yàn)組和對(duì)照組的其他可能影響試驗(yàn)結(jié)果的治療如他汀類、肝素等均相同。④結(jié)局指標(biāo)：主要心血管事件(MACE)、出血、呼吸困難。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆请S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)，納入患者既往有凝血功能障礙或出血史可能影響結(jié)局指標(biāo)，數(shù)據(jù)不真實(shí)或不詳細(xì)的文獻(xiàn)，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)劑量的試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(CCRCT)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。檢索收集自建庫至2018年7月公開發(fā)表的關(guān)于替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷治療ACS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，中文檢索詞：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性冠脈綜合征”“療效”“安全性”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞：“Clopidogrel”“Ticagrelor”“acute coronary syndrome”“RCT”“random controlled trials”。

1.3 文獻(xiàn)選擇和資料提取 由兩名研究者各自獨(dú)立檢索評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，首先閱讀標(biāo)題及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，后閱讀全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入研究。資料提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)名稱、作者、發(fā)表年限、受試者臨床特征基線可比性(如年齡、性別、病史等)，具體干預(yù)措施(如給藥劑量、時(shí)間、方法等)，結(jié)局指標(biāo)，研究結(jié)果等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 采用Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)初步篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④失訪或退出的報(bào)道(包括失訪人數(shù)和原因)；⑤基線可比性。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級(jí)；部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；完全不滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMAN5.3軟件對(duì)提取出的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，首先使用卡方檢驗(yàn)對(duì)各項(xiàng)研究對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P≥0.05時(shí)，認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.05，I2≥50%時(shí)，采用描述性分析。分類變量采用比值比(OR)作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出中文文獻(xiàn)902篇，英文文獻(xiàn)1 788篇，閱讀標(biāo)題和摘要后初選出文獻(xiàn)45篇，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文后，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入10項(xiàng)RCTs[4-13]。

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 本文納入的10項(xiàng)RCTs共包含34 416名患者，其中，接受替格瑞洛治療的試驗(yàn)組共17 243名，接受氯吡格雷治療的對(duì)照組共17 173名。本文納入的10項(xiàng)RCTs中，有2項(xiàng)研究[12-13]的質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)，有8項(xiàng)研究[4-11]的質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，無質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)的研究。見表1。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1 MACE 本文納入的10項(xiàng)研究中，共10項(xiàng)研究[4-13]報(bào)道了主要心血管事件發(fā)生，替格瑞洛組和氯吡格雷組的MACE發(fā)生率分別為9.22%和11.29%。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：Heterogeneity:Tau2=0.02;Chi2=17.88,dF=9 (P=0.04);I2=50%，故各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性，故分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示相比較氯吡格雷，替格瑞洛可以明顯減少M(fèi)ACE事件的發(fā)生(OR=0.71，95%CI:0.60～0.83，P<0.01，圖1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 出血事件 在出血并發(fā)癥方面[4-13]，替格瑞洛組和氯吡格雷組的出血發(fā)生率分別為13.43%和12.61%。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示兩組具有同質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2=6.61,dF=9 (P=0.68);I2=0%]，故分析使用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷抗血小板治療中出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯區(qū)別(OR=1.08，95%CI:1.01～1.15，P>0.01，圖2)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：R：random，隨機(jī)；Y：報(bào)道隨機(jī)方法；N：未報(bào)道隨機(jī)方法

圖1 替格瑞洛和氯吡格雷MACE事件發(fā)生率比較

圖2 替格瑞洛和氯吡格雷出血事件發(fā)生率比較

2.3.3 呼吸困難事件 在呼吸困難并發(fā)癥方面[4-8,10-12]，替格瑞洛組和氯吡格雷組的呼吸困難發(fā)生率分別為7.79%和4.45%。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示兩組具有同質(zhì)性[Heterogeneity:Chi2=7.01,dF=7 (P=0.43);I2=0%]，故分析使用固定效應(yīng)模型。Meta分析提示相比較氯吡格雷，使用替格瑞洛的患者的呼吸困難發(fā)生率明顯增高(OR=1.86，95%CI:1.70～2.04，P<0.001，圖3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究分析評(píng)價(jià)了共34 416例ACS患者使用替格瑞洛或氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者M(jìn)ACE發(fā)生率明顯降低，出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，但存在較高的呼吸困難發(fā)生率。

圖3替格瑞洛和氯吡格雷呼吸困難事件發(fā)生率比較

本文納入的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，依據(jù)Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有2項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)為A級(jí)，其余8項(xiàng)為B級(jí)。其中10項(xiàng)研究均記錄了MACE事件發(fā)生，MATE分析結(jié)果也證實(shí)，替格瑞洛組患者M(jìn)ACE發(fā)生率較氯吡格雷組低，這與替格瑞洛本身就是活性狀態(tài)藥物有關(guān)，無需體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程，故療效更迅速、確切。本文納入的10項(xiàng)研究均記錄了出血事件的發(fā)生，經(jīng)過meta分析顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，但PLATO研究顯示替格瑞洛對(duì)比氯吡格雷可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，這可能與替格瑞洛為可逆性阻斷血小板P2Y12受體[14]有關(guān)。納入的8項(xiàng)研究記錄了呼吸困難事件的發(fā)生，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生較多，其原因可能與替格瑞洛的結(jié)構(gòu)是一種三磷酸腺苷類似物有關(guān)，故會(huì)有支氣管刺激作用，從而導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生，但呼吸困難癥狀大多可耐受。

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療是目前ACS治療方案中的基石，而替格瑞洛比較氯吡格雷起效更迅速，維持劑量治療期間血小板抑制作用顯著，最后一次用藥后藥物療效衰減明顯，同時(shí)，PLATO研究證實(shí)替格瑞洛可以顯著降低ACS患者心血管死亡和總病死率的口服抗血小板藥物，同時(shí)顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而不增加嚴(yán)重出血[3]。另外，由于替格瑞洛起效迅速，故對(duì)于行PCI短時(shí)間內(nèi)需獲得確切抗血小板療效的ACS患者尤為適用。而具有呼吸系統(tǒng)病史如哮喘的患者需謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。

本研究存在的局限性：納入的10項(xiàng)研究中雖有8項(xiàng)為國(guó)內(nèi)研究，但樣本量均較小，且存在隨即方法、盲法、分配隱藏未具體闡述的情況，故對(duì)國(guó)內(nèi)患者的治療指導(dǎo)具有一定局限性，仍需未來更多的高質(zhì)量、大樣本的國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。