烏日娜，王蔚，王小冬，陳華，鄭春玉，肖峰，徐仲卿

(1.上海市長(zhǎng)寧區(qū)周家橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，200051；2.上海市同仁醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科)

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥,也是慢性腎臟疾病(CKD)的主要病因之一。在發(fā)達(dá)國(guó)家,糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因,據(jù)統(tǒng)計(jì)患病率高達(dá)44.5%,在我國(guó)約占15%[1]。盡管目前許多臨床干預(yù),如嚴(yán)格控制血糖、血壓,應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等在延緩腎功能進(jìn)展方面起到一定的效果,但大部分患者的腎功能仍在以一定的速度不斷丟失。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，維生素D可能通過(guò)影響胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗、免疫系統(tǒng)、RAS系統(tǒng)等，而與糖尿病、糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。骨化三醇是體內(nèi)維生素D的最重要代謝活性產(chǎn)物之一。本實(shí)驗(yàn)旨在比較分析骨化三醇聯(lián)合氯沙坦能否有效治療糖尿病腎病。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年12月至2016年12月期間上海市長(zhǎng)寧區(qū)周家橋社區(qū)2型糖尿病、Ⅲ-Ⅳ期糖尿病腎病(CKD 1-3期)[尿微量清蛋白/尿肌酐(ACR)≥30 mg/g，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≥30 mL/min]患者84例。排除符合以下任意一項(xiàng)者：其他繼發(fā)性腎臟疾病；嚴(yán)重的心、肺、肝、腦部疾病及腫瘤者；骨質(zhì)疏松患者；低血壓者[血壓(BP)<90/60 mm Hg);高鈣、高磷血癥者；對(duì)干預(yù)用藥過(guò)敏者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，每組42例。觀察組男女各21例，年齡范圍54～85歲，年齡(72.86±8.06)歲；對(duì)照組男性17例，女性25例，年齡范圍53～88歲，年齡(70.79±8.66)歲。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者降糖方案不變，血漿糖化血紅蛋白控制在6%～9%，隨訪過(guò)程中血壓控制在130/80 mm Hg以下，血壓控制欠佳者可單獨(dú)加用氨氯地平片或聯(lián)合β受體阻滯劑降壓。對(duì)照組口服氯沙坦鉀片(默沙東公司生產(chǎn))100 mg/d，觀察組口服骨化三醇(正大海爾制藥有限公司生產(chǎn))0.25 μg/d+氯沙坦鉀片(默沙東公司生產(chǎn))100 mg/d，干預(yù)12個(gè)月，期間定期進(jìn)行指標(biāo)監(jiān)測(cè)、隨訪、健康教育、宣教資料發(fā)放。

1.3 觀測(cè)項(xiàng)目與方法 (1)臨床基本資料：記錄所有受試者臨床基本信息，包括：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。(2)生化指標(biāo)：于治療前及治療6個(gè)月、12個(gè)月分別于清晨空腹(禁食8～10 h以上)采取外周靜脈血送上海蘭衛(wèi)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所股份有限公司提供各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測(cè)，包括：空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清空腹胰島素(FIns)、血紅蛋白(Hb)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Scr)、尿素(BUN)、尿酸、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清胱抑素C、血清25-羥維生素D[25-(OH)D]、尿微量清蛋白/尿肌酐(ACR)。(3)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)計(jì)算公式：FPG(mmol/L)×FIns(μu/mL)/22.5。腎小球?yàn)V過(guò)率采用2006年我國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體(eGFR)協(xié)作組發(fā)表的適合我國(guó)人群的GFR估測(cè)公式：eGFR[mL·(min·1.73m-2)]=175×Scr (mg/dL)-1.234×(年齡)-0.179×(0.79女性)。(4)記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±S表示，組內(nèi)治療前后及組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分占整體的比例，以百分?jǐn)?shù)表示。相關(guān)性分析使用Pearson分析，r絕對(duì)值>0.2，表示兩者具有相關(guān)性。主體間效應(yīng)的檢驗(yàn)使用方差分析法。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)患者的血清25-(OH)D水平 入組的所有糖尿病腎病患者多數(shù)存在維生素D不足(占總?cè)藬?shù)的88.10%)，其中維生素D嚴(yán)重缺乏30.95%，維生素D缺乏41.67%，維生素D不足15.48%，維生素D充足者僅為11.9%。所有入組的糖尿病腎病患者在未進(jìn)行維生素D藥物干預(yù)之前的血清25-(OH)D為(16.414±10.376)μg/L。見(jiàn)表1。

表1 84例患者的血清25-(OH)D水平

注：25-(OH)D為25-羥維生素D，下表同

2.2 兩組治療6個(gè)月前后各項(xiàng)指標(biāo) 治療6個(gè)月后，與對(duì)照組相比，觀察組血鈣(Ca)升高(P=0.039)、血磷(P)下降(P=0.038)；與入組時(shí)比較，觀察組FIns和HOMA-IR顯著升高(P<0.001，P=0.007)、舒張壓和血清胱抑素C顯著下降(P=0.004，P<0.001)]、Scr升高(P=0.045)、ACR下降(P=0.044)；與入組時(shí)比較，對(duì)照組血清胱抑素C顯著下降(P<0.001)、血清25(OH)D和血Ca顯著升高(P=0.006，0.005)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療12個(gè)月前后各項(xiàng)指標(biāo) 治療12個(gè)月后，與對(duì)照組相比，觀察組Hb和血P下降(P=0.02，0.019)；與入組時(shí)比較，觀察組FPG和血清25-(OH)D升高(P=0.03，0.037)，舒張壓下降(P=0.041)，血清胱抑素C、血P和ACR顯著下降(P<0.001，P=0.007，P=0.008)；與入組時(shí)比較，對(duì)照組血清25-(OH)D顯著升高(P<0.001)，血清胱抑素C顯著下降(P<0.001)。見(jiàn)表3。

2.4 血清25(OH)D與各變量的Pearson相關(guān)性分析 血清25(OH)D與FIns呈正相關(guān)，與FPG、HbA1c、TG、LDL-C、P呈負(fù)相關(guān)，與血清胱抑素C無(wú)明顯相關(guān)性(見(jiàn)表4)。治療組血清25(OH)D的升高、血清胱抑素C的下降、ACR的下降，與口服骨化三醇無(wú)關(guān)。

表2 兩組治療6個(gè)月前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：FPG為空腹血糖；HbA1c為糖化血紅蛋白；FIns空腹胰島素；HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)；BMI為體質(zhì)指數(shù)；Hb為血紅蛋白；TC為膽固醇；TG為三酰甘油；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；Scr為肌酐；BUN為尿素；25-(OH)D為25-羥維生素D ；Ca為鈣；P為磷； eGFR為表皮生長(zhǎng)因子受體；ACR為尿微量白蛋白/尿肌酐；下表同

表3 兩組治療12個(gè)月前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

表4 血清25(OH)D與相關(guān)指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

維生素D缺乏已經(jīng)成為全球性的健康問(wèn)題。Lu等[5]在中國(guó)上海地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，冬季有84%的男性和89%的女性存在維生素D缺乏。國(guó)外大樣本臨床研究表明，糖尿病患者維生素D水平明顯低于非糖尿病患者，老年2型糖尿病患者維生素D缺乏更加嚴(yán)重[6]。缺乏維生素D是CKD的重要特征，Diaz等[7]隨訪了1216例糖尿病患者6年,其中30.7%有糖尿病腎病,48.9%患者維生素D缺乏,36.6%患者維生素D不足。研究表明糖尿病患者腎臟內(nèi)腎素、血管緊張素水平較高[8]。1,25二羥基維生素 D3是RAS系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑,可以抑制腎素的生物合成。維生素D則可以通過(guò)激活維生素D受體介導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)途徑,從而抑制高糖誘導(dǎo)的血管緊張素的表達(dá)。高糖促進(jìn)與血管緊張素基因啟動(dòng)子上-1734位點(diǎn)的NF-κB結(jié)合的p65/p50表達(dá)增加,而維生素D通過(guò)穩(wěn)定IκBα蛋白而抑制這種結(jié)合,從而抑制血管緊張素的表達(dá)[9]。因此,認(rèn)為維生素D及類(lèi)似物可以通過(guò)抑制RAS而阻止糖尿病腎病腎臟損害。維生素D還可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的產(chǎn)生,從而減少腎小球硬化的發(fā)生[10]。另外，維生素D還有抗炎作用,包括促進(jìn)前列腺素的合成、抑制內(nèi)源性免疫系統(tǒng)等。維生素D缺乏可引起C反應(yīng)蛋白升高,VITAL研究顯示經(jīng)帕立骨化醇治療后系統(tǒng)炎性指標(biāo),包括CRP和TNF-α均下降[11]。既往研究提示在3-4期CKD伴有2型糖尿病的患者中血清25羥維生素D濃度每下降10 nmol/L就會(huì)伴隨0.2%的糖化血紅蛋白值的升高[12]，而骨化三醇輔助治療老年2型糖尿病可發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖、血脂、血壓、降低C反應(yīng)蛋白[13]。

本研究再次證明糖尿病腎病患者多數(shù)存在維生素D不足(占觀察總?cè)藬?shù)的88.10%)。小劑量維生素D補(bǔ)充并沒(méi)有使觀察組血清25(OH)D濃度與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而對(duì)照組雖未進(jìn)行口服維生素D補(bǔ)充，僅通過(guò)定期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)、隨訪、健康教育講座、宣教資料發(fā)放，其血清25(OH)D濃度與治療前相比卻發(fā)生顯著性升高(6個(gè)月時(shí)P=0.006，12個(gè)月時(shí)P<0.001)。分析其原因：人體內(nèi)的25(OH)D水平，很大程度與日光照射、戶(hù)外活動(dòng)、合理膳食等因素相關(guān)，通過(guò)定期監(jiān)測(cè)、隨訪和健康教育，入組人群均關(guān)注了糖尿病腎病與維生素D的相關(guān)性，采用了更加健康的生活方式(增加日光照射時(shí)間、合理膳食)，因此所有入組患者的血清25(OH)D水平在12個(gè)月后與各自入組時(shí)相比均有顯著升高(觀察組P=0.037,對(duì)照組P<0.001)，且兩組的血清胱抑素C與各自入組時(shí)相比均有顯著下降(兩組P均<0.001，而兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組ACR治療6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)與治療前相比均有下降(P=0.044，0.008)，證實(shí)補(bǔ)充維生素D可明顯減少尿蛋白的排泄，但與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究?jī)H選取本社區(qū)小樣本進(jìn)行觀察，觀察時(shí)間相對(duì)較短，補(bǔ)充活性維生素D能夠減少糖尿病腎病患者的尿微量清蛋白，但對(duì)eGFR的影響可能因樣本數(shù)較少，或影響因素過(guò)多，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯差異，國(guó)內(nèi)外有關(guān)維生素D對(duì)糖尿病腎病治療尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，有待進(jìn)一步大樣本量、長(zhǎng)期的臨床研究證實(shí)。