葉知鋒,黃挺,楊雪飛,張志娣,黃伶,郭俊華

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院 杭州市中醫(yī)院腫瘤科,杭州 310007)

惡性腫瘤常伴凝血系統(tǒng)的異常激活，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]，促進(jìn)腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移[3]，影響患者生存預(yù)后。肺癌是目前發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)居實(shí)體腫瘤之首，其風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的22.2倍[4]。低分子肝素預(yù)防性抗凝能降低靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，但對生存預(yù)后的影響尚不明確。本研究以低分子肝素預(yù)防性抗凝聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的晚期非小細(xì)胞肺癌，觀察低分子肝素對晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存的影響，探索低分子肝素預(yù)防性抗凝治療的優(yōu)勢人群。

1 對象與方法

1.1 研究對象 共納入杭州市中醫(yī)院腫瘤科2014年6月2018年6月晚期非小細(xì)胞肺癌患者226例。采用抽簽法隨機(jī)分為治療組(113例)與對照組(113例)。兩組患者性別、年齡、病理、分期、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀況(PS)評分、表皮生長因子受體(EGFR)突變狀態(tài)、治療方式等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 年齡為18～75歲；② 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診非小細(xì)胞肺癌；③ 臨床分期ⅢB/Ⅳ期；④ 評估為高危(Khorana評分≥3分)[5]的化療患者或腫瘤因素住院治療(Padua評分≥4分)[6]的患者；⑤ ECOG PS評分≤3分；⑥ 預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑦ 血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常；⑧ 患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；② 低分子肝素過敏；③ 抗凝治療禁忌證：活動性出血、活動性消化性潰瘍、近期(≤3個(gè)月)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、顱內(nèi)或脊髓有高危出血病灶、近期行出血風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)、腰麻及腰椎穿刺、急性感染性心內(nèi)膜炎；④ 合并其他腫瘤及血液系統(tǒng)疾??；⑤ 嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾?。虎?正在接受或最近12月內(nèi)接受過抗凝治療；⑦ 既往或目前有靜脈血栓栓塞的患者；⑧ 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

表1 治療組與對照組一般情況比較

注：EGFR為表皮生長因子；EGFR-TKI為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；ECOG為美國東部腫瘤協(xié)作組；PS為體能狀況；下表同

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 ① 預(yù)防性抗凝治療：那屈肝素鈣注射液0.4 mL(4 100 u)皮下注射，1次/日，持續(xù)6個(gè)月[7-9]。② 晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療：根據(jù)NCCN非小細(xì)胞肺癌指南：ⅢB期予同步放化療或序貫放化療；Ⅳ期：EGFR突變者予EGFR-TKI[吉非替尼250 mg(1次/日)或厄洛替尼150 mg(1次/日)或?？颂婺?25 mg(3次/日)]治療；EGFR未突變者予鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案(培美曲賽/吉西他濱/紫杉醇/多西他賽+順鉑/卡鉑)化療。③ 治療期間出現(xiàn)活動性出血、血小板下降≤50×109/L、APTT延長2倍及以上停止抗凝治療，待恢復(fù)正常后，減量或減少頻率繼續(xù)抗凝治療，連續(xù)3次出現(xiàn)抗凝禁忌證，退出臨床試驗(yàn)。④ 發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)者，排除抗凝禁忌證，予抗凝治療。

1.3.2 對照組 不使用那屈肝素鈣注射液預(yù)防性抗凝治療，其余治療同治療組。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療組與對照組的無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

1.5 預(yù)防性抗凝的生存預(yù)后優(yōu)勢人群篩選 將年齡、性別、吸煙、ECOG PS評分、腫瘤分期、病理類型、EGFR突變狀態(tài)、治療方式等因素進(jìn)行單因素、多因素分析，篩選出低分子肝素預(yù)防性抗凝治療的優(yōu)勢人群。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，影響預(yù)后的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PFS與OS 治療組與對照組的mPFS分別為6.4月(95%CI:5.97～6.83月) 與6.3月(95%CI:5.98～6.62月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.18 (圖1)；治療組與對照組的mOS分別為20.9月(95%CI:18.90～22.90月)與20.7月(95%CI:17.70～23.70月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.15 (圖2)。

EGFR突變亞組治療組(n=52)與對照組(n=56)的mPFS分別為10.2月(95%CI:7.98～12.42月)與9.9月(95%CI:9.17～10.63月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.03 (圖3)；EGFR突變亞組治療組(n=52)與對照組(n=56)的mOS分別為28.9月(95%CI:26.62～31.18月)與28.6月 (95%CI:28.08～29.13月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.01(圖4)。

EGFR-TKI治療亞組治療組(n=39)與對照組(n=40)的mPFS為分別11.9月(95%CI:10.55～13.25月)與10.8月(95%CI:10.03～11.57月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.03 (圖5)；EGFR-TKI治療亞組治療組(n=39)與對照組(n=40)的mOS分別為28.1月 (95%CI:27.29～28.91月) 與27.8月 (95%CI:25.86～29.74月)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.02 (圖6)。

2.2 各亞組中治療組相對于對照組PFS與OS的HR 在性別、年齡、吸煙史、臨床分期、ECOG PS評分亞組，治療組相對于對照組的PFS與OS的HR如表2所示，P>0.05；EGFR突變亞組，治療組相對于對照組PFS的HR=0.65，95%CI:0.43～0.97,P=0.03，治療組相對于對照組OS的HR=0.53，95%CI:0.33～0.84,P=0.01；EGFR-TKI治療亞組，治療組相對于對照組的PFS的HR=0.59，95%CI:0.37-0.95,P=0.03，治療組相對于對照組OS的HR=0.55， 95%CI:0.33～0.91,P=0.02。

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌[10]，多數(shù)在確診時(shí)已為晚期，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，影響患者生存預(yù)后。中國肺癌患者VTE的發(fā)生率為13.2%[11]，低分子肝素已廣泛應(yīng)用于VTE治療，預(yù)防性抗凝治療也逐步受到重視，但其改善腫瘤生存預(yù)后的作用尚存在爭議，既往關(guān)于低分子肝素抗凝治療對腫瘤患者生存影響的臨床研究存在入組腫瘤病種的異質(zhì)性，未對血栓形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估等不足，可能影響研究結(jié)果。目前關(guān)于低分子肝素抗凝治療對肺癌患者生存預(yù)后的影響的報(bào)道不盡相同，有臨床研究顯示低分子肝素抗凝聯(lián)合化療能改善小細(xì)胞肺癌的生存[12-13]，但聯(lián)合同步放化療未能改善ⅢB期非小細(xì)胞肺癌的生存[14-15]，依諾肝素聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌能延長無進(jìn)展生存期[16]。

表2 治療組與對照組各亞組的無進(jìn)展生存與總生存的COX比例風(fēng)險(xiǎn)

注：PFS為無進(jìn)展生存期；OS為總生存期；治療組與對照組比較，aP<0.05

本研究顯示使用那屈肝素鈣注射液對血栓形成高危的晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療未能改善總體的無進(jìn)展生存及總生存，但對兩組EGFR突變及使用EGFR-TKI治療的亞組分析顯示，那屈肝素鈣注射液預(yù)防性抗凝聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療能延長PFS及OS，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。那屈肝素鈣注射液預(yù)防性抗凝治療可能對EGFR突變及使用EGFR-TKI治療的患者起到增敏或延遲耐藥的可能，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。有實(shí)驗(yàn)研究顯示依諾肝素通過抑制人胞質(zhì)分裂作用因子蛋白1表達(dá)、蛋白激酶B激活、vimentin磷酸化增敏吉非替尼的抗腫瘤及轉(zhuǎn)移作用[17]。也有實(shí)驗(yàn)研究表明低分子肝素也可通過抑制PI3K-Akt-mTOR 信號通路抑制肺腺癌細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移[18-19]。低分子肝素可能通過多種機(jī)制抑制腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移或協(xié)同增敏其他抗腫瘤治療發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，因此有必要通過多中心大樣本隨機(jī)對照研究篩選并驗(yàn)證低分子肝素預(yù)防性抗凝治療的優(yōu)勢人群。本研究結(jié)論僅為亞組分析結(jié)果，為進(jìn)一步開展低分子肝素預(yù)防性抗凝治療聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。