梁雅雪，范曉云，江子豐，丁佩山，徐玉菲

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸與危重癥學(xué)科，合肥 230022)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，其以氣流受限為特征，并可以預(yù)防及治療[1]。目前在世界各國(guó)廣泛流行，已成為一項(xiàng)全球的疾病負(fù)擔(dān)、一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2-3]。COPD的影響并不局限于肺實(shí)質(zhì)，還可引起其他全身不良反應(yīng)，影響患者整體疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度[4]。隨著COPD的加重惡化可繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓(PH)，肺動(dòng)脈高血壓是一種慢性進(jìn)行性疾病，其嚴(yán)重影響患者健康狀況及預(yù)后[5]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并PH的患者長(zhǎng)期慢性缺氧引起機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，易形成動(dòng)脈血栓[6]，可能誘發(fā)肺栓塞形成，同時(shí)PH可能引起右心心力衰竭，如果不加以干預(yù)或治療，最終會(huì)導(dǎo)致死亡[7]。因此早期診斷并干預(yù)PH對(duì)于COPD患者有重要的臨床意義。本文通過(guò)探討AECOPD合并PH患者止凝血功能水平的差異及其與肺動(dòng)脈壓力的相關(guān)性，為該疾病診斷、治療、嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估等提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年8月至2017年10月期間住院的217例AECOPD患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2017年修訂版)》[1]。同時(shí)排除特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及其他類型肺動(dòng)脈高壓，以及肺栓塞、冠心病、心肌梗死、心房顫動(dòng)、血液疾病、腫瘤、肝或腎功能不全患者，并排除近2周口服阿司匹林、氯吡格雷、華法林等抗血小板聚集及抗凝藥物的患者。

1.2 肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]經(jīng)檢測(cè)將入選的AECOPD患者按照上述標(biāo)準(zhǔn)分為四組：肺動(dòng)脈壓正常組(PASP≤30 mm Hg)46例、輕度PH組(PASP為>30且≤50 mm Hg)63例、中度PH組(PASP為>50且≤70 mm Hg)50例和重度PH組(PASP>70 mm Hg)58例。四組患者在性別、年齡、民族、體質(zhì)指數(shù)、住院天數(shù)、病程間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 PASP的測(cè)定 患者入院后第2天進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，采用荷蘭Philip公司生產(chǎn)的IE33彩色多普勒超聲儀進(jìn)行測(cè)定。

1.4 標(biāo)本采集 所有入選患者入院次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，送至我院化驗(yàn)室化驗(yàn)，標(biāo)本為枸櫞酸抗凝血漿，采用法國(guó)STARGO公司生產(chǎn)CA-7000全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定凝血功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料分析結(jié)果 四組患者在性別、民族、年齡、體質(zhì)指數(shù)、住院天數(shù)、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 四組患者凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)的比較 總體比較：四組患者血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、D-二聚體(D-Dimer)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，血漿凝血酶時(shí)間(TT)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩兩比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)看：D-Dimer及FDP的比較：D-Dimer及FDP重度組均大于中度、輕度及正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PT、APTT及INR中、重度組均小于正常、輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FIB輕度、中度及重度組均大于正常組(P<0.05)，重度組大于輕度組(P<0.05)及中度組(P=0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；余各組之間上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 四組患者基礎(chǔ)資料對(duì)比

表2 四組患者止凝血功能比較

2.3 相關(guān)性檢驗(yàn) 四組患者PT、APTT、INR與PASP之間呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)IB、D-Dimer、FDP與PASP之間均呈正相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 止凝血功能與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)性檢驗(yàn)

2.4 ROC分析 利用ROC曲線分析PT、APTT、INR、FIB、D-Dimer、FDP等對(duì)該疾病的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示FIB的ROC曲線下面積(AUC)最大，為0.718(95%CI：0.625～0.810，P<0.05)(見(jiàn)圖1)。

FIB在不同診斷界點(diǎn)處的診斷靈敏度和特異度比較見(jiàn)表4。表中約登指數(shù)最大為0.405，對(duì)應(yīng)FIB的診斷界點(diǎn)值3.36即可作為最佳診斷截?cái)?cut-off)值，對(duì)應(yīng)的敏感度和特異性分別為73.1%和67.4%。即當(dāng)FIB大于3.36 g/L時(shí)，對(duì)AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的診斷及病情評(píng)估有重要價(jià)值。

表4 FIB在不同診斷界點(diǎn)值的診斷靈敏度和特異度比較

注：約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1

圖1 FIB的ROC曲線圖

3 討論

COPD是呼吸系統(tǒng)中疾病的常見(jiàn)病，但其發(fā)病率和死亡率均非常高，COPD可嚴(yán)重影響患者肺功能，顯著降低患者的工作能力及生活質(zhì)量[9]。慢阻肺患者的血液是一種血栓前狀態(tài)，這種狀態(tài)是由過(guò)度的高凝及纖溶導(dǎo)致，其持續(xù)進(jìn)展將引起肺血栓形成，是形成及加重肺動(dòng)脈高壓的重要原因[10]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者尤其合并PH患者，隨著肺動(dòng)脈壓力的增高，PT、APTT、INR逐漸縮短，F(xiàn)IB、FDP、D-Dimer等逐漸增加，提示AECOPD合并PH患者血液存在高凝狀態(tài)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大，繼而進(jìn)一步加重肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展，推進(jìn)COPD的惡化，形成惡性循環(huán)。因此早期監(jiān)測(cè)AECOPD患者止凝血功能對(duì)評(píng)估病情嚴(yán)重程度及診斷、治療等方面均具有重要價(jià)值。

生理狀態(tài)下，機(jī)體的凝血與纖溶系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，當(dāng)這種平衡狀態(tài)被打破，可能會(huì)出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。PT、APTT分別是反映外源性及內(nèi)源性凝血功能的綜合性指標(biāo)，PT、APTT縮短表示機(jī)體凝血系統(tǒng)亢進(jìn)；INR值越高，血液凝固所需時(shí)間越長(zhǎng)，可防止血栓形成，反之INR值越小，表明血液存在高凝狀態(tài)，易于血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)四組患者的PT、APTT、INR存在差異，且中、重度組均小于正常、輕度組，與國(guó)內(nèi)宋雅君等[11]研究結(jié)果一致，而中度和重度、輕度和正常組之間無(wú)明顯差異，提示可能肺動(dòng)脈壓力需達(dá)到一定程度血液即存在高凝，當(dāng)患者肺動(dòng)脈壓力正?；蜉p度PH時(shí)，患者凝血和纖溶系統(tǒng)平衡尚未打破，機(jī)體尚可代償。因此可在COPD早期尚未達(dá)到血液高凝狀態(tài)時(shí)予以干預(yù)，也許有助于避免PH進(jìn)一步加重惡化。

本研究也證實(shí)了四組患者D-Dimer及FDP存在差異，且兩者重度組均大于中度、輕度及正常組，重度PH時(shí)D-Dimer及FDP均顯著增加，可作為評(píng)估PH嚴(yán)重程度的指標(biāo)。D-Dimer和FDP是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下的終末降解產(chǎn)物，是特異性纖溶過(guò)程的標(biāo)志物，當(dāng)血管內(nèi)存在血栓時(shí)，體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)被激活，外周血D-Dimer及FDP水平可顯著升高，表明機(jī)體存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，由于兩者尤其是D-Dimer在血漿中穩(wěn)定性好，靈敏度高及強(qiáng)特異性，被認(rèn)為是血栓或血栓形成的標(biāo)記，這對(duì)臨床血栓判斷及治療有幫助[12]。Hu等[13]也發(fā)現(xiàn)D-Dimer的水平與COPD疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，其水平的變化可以作為評(píng)估AECOPD的嚴(yán)重性和治療效果的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。

FIB是一種肝臟合成的具有凝血功能的高分子蛋白質(zhì)，是纖維蛋白的前體，可促進(jìn)血小板活化、引起紅細(xì)胞聚集，利于血栓形成，F(xiàn)IB可用于判斷血栓前狀態(tài)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓患者FIB含量明顯增加，表明AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓的患者血存在液高凝狀態(tài)，易于血栓形成，與Ugurlu等[16]的研究結(jié)果是一致的。同時(shí)經(jīng)ROC曲線分析后，發(fā)現(xiàn)其特異性及靈敏度均大于其他各項(xiàng)指標(biāo)，具有重要診斷價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)當(dāng)FIB大于3.36 g/L時(shí)，AECOPD患者尤其是合并肺動(dòng)脈高壓的患者存在血液高凝的風(fēng)險(xiǎn)越大，此數(shù)值可為患者病情評(píng)估及早期干預(yù)提供依據(jù)，目前國(guó)內(nèi)外研究鮮有報(bào)道。

分析COPD患者容易處于高凝狀態(tài)的原因主要有:慢性缺氧、高碳酸血癥介導(dǎo)的慢性炎癥會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)在外源性刺激下，凝血系統(tǒng)可被激活[17]；慢性缺氧及二氧化碳潴留可減弱COPD患者的肝腎功能，顯著降低凝血因子的清除率[18]；當(dāng)凝血系統(tǒng)長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，也會(huì)造成凝血因子慢性消耗、纖維蛋白溶解增加；COPD患者慢性缺氧和高碳酸血癥刺激骨髓造血功能增強(qiáng)，誘導(dǎo)紅細(xì)胞增多，血液粘度和循環(huán)阻力均會(huì)升高[19]。這些因素均可參與血液的高凝狀態(tài)和肺血栓的形成，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，推進(jìn)COPD的病情惡化，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)COPD特別是AECOPD患者的止凝血功能并及時(shí)干預(yù)血液高凝狀態(tài)，對(duì)評(píng)估病情嚴(yán)重程度及治療、預(yù)后等具有重要價(jià)值。

目前臨床上對(duì)AECOPD的治療，專注于氧療、解痙平喘、止咳化痰和應(yīng)用大量抗生素抗感染等常規(guī)治療。這些治療通常忽略了AECOPD患者潛在的血液高凝狀態(tài)和肺動(dòng)脈高壓的不良影響。Shi[10]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者與常規(guī)治療相比，適當(dāng)加用抗凝治療后，患者肺功能指標(biāo)和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)均得到顯著改善，對(duì)AECOPD患者來(lái)說(shuō)，抗凝劑的早期應(yīng)用可能會(huì)有助于改善預(yù)后。因此在AECOPD患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，及時(shí)有效地予以抗凝處理，達(dá)到早期干預(yù)，將有利于減少血栓形成，緩解肺動(dòng)脈高壓的惡性影響，延緩疾病進(jìn)展，減少住院時(shí)間、住院頻率等，有助于改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量，提高存活率。