李婷婷，張迎娜，呂 杰，趙 雪，張 婧，孟 云，任 璐，方 華，楊俊紅，張運克，高 峰，白宏英

1) 鄭州大學第二附屬醫(yī)院神經內科 鄭州 450014 2) 鄭州大學醫(yī)藥科學研究院神經免疫學研究室 鄭州 450052 3)河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科 鄭州 450008

女，1964年10月生，教授，主任醫(yī)師，碩士生研究生導師，研究方向：腦血管病，E-mail:hybai@126.com

抗GQ1b 抗體綜合征是可同時累及中樞和周圍神經系統(tǒng)的自身免疫性疾病，典型表現為眼外肌麻痹、共濟失調和意識障礙，包括Miller-Fisher綜合征(MFS)、有眼外肌麻痹的吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、Bickerstaff′s腦干腦炎(BBE)和急性眼肌麻痹[1]。該類疾病所有年齡段均可發(fā)病，各亞型間臨床表現常常重疊[2]，診斷存在一定的難度，治療與預后也不同；Matsui等[3]指出不同地域之間患者臨床特點也會有不同。本文回顧性分析了河南省22例抗GQ1b抗體綜合征患者的臨床特點，現報道如下。

1 對象與方法

1.1病例來源及分組收集2013年1月至2018年3月于河南省(鄭州大學)醫(yī)藥科學研究院神經免疫學研究室進行抗神經節(jié)苷脂抗體檢查的815例患者的血清神經節(jié)苷脂抗體譜檢驗報告，篩選出其中抗GQ1b IgG抗體陽性患者的信息，經患者知情同意，收集患者臨床資料。入組標準：①血清抗GQ1b IgG抗體陽性。②滿足2001年Odaka等[1]提出的抗GQ1b抗體綜合征診斷標準。③滿足2013年Shahrizaila等對抗GQ1b 抗體綜合征各亞型及2014年李海峰對GBS和MFS的新分類診斷標準[4-5]。④患者臨床資料完整。最終入組患者22例，其中男10例，女12例，發(fā)病年齡3～73歲，中位年齡20.5歲。本研究經鄭州大學倫理委員會批準?；仡櫺苑治龌颊叩陌l(fā)病誘因、臨床表現、輔助檢查、治療及預后等臨床資料，出院后行門診或電話隨訪。將22例抗GQ1b抗體綜合征患者按血清是否單一抗GQ1b抗體陽性進行分組[4-5]，即僅抗GQ1b抗體1項陽性組(4例)，多抗體陽性組(18例)，對比兩組患者的臨床表現。另將22例患者按是否應用一線免疫藥物治療分為2組。一線免疫治療組{給予丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)，共3～5 d]治療10例，給予甲強龍激素沖擊治療(0.5～1.0 g/d，連續(xù)應用3～5 d后逐漸減量)2例，同時給予丙種球蛋白+激素治療(使用劑量同上)患者5例。本文中一線免疫治療僅包括大劑量糖皮質激素沖擊和靜注人丙種球蛋白治療}和臨床對癥治療組(5例)，分析2組療效有無差異。

1.2抗神經節(jié)苷脂IgG抗體的檢測嚴格按照歐蒙印跡法試劑盒(購自歐蒙醫(yī)學實驗診斷股份公司)說明書進行操作，根據抗原著色帶的信號強度值進行抗體結果的判定。

1.3意識障礙評定和mRS評分[6]患者意識障礙根據Glasgow昏迷評定量表評定，最高分為15分，表示意識清楚；12～分為輕度意識障礙；9～分為中度意識障礙；8分以下為昏迷，分數越低則意識障礙越重。按照mRS評分標準對患者治療前后神經功能恢復狀況進行評分。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行分析，不同治療組療效比較采用非參數Kruskal-Wallis檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1臨床特點見表1。

表1 22例患者臨床特點

MFS/GBS：MFS與GBS重疊型；BBE/GBS：BBE與GBS重疊型

2.2輔助檢查

2.2.1 抗神經節(jié)苷脂抗體 22例患者中僅抗GQ1b抗體1項陽性4例，均無意識障礙發(fā)生；多抗體陽性18例，有5例出現意識障礙，分別為抗GQ1b/GD1b抗體陽性2例、抗GQ1b/GM2抗體、抗GQ1b/GT1b/GD1b抗體、抗GQ1b/GT1b/GM2/GM3抗體陽性各1例。根據Glasgow昏迷評定量表計算，5例意識障礙患者評分分別為5分、9分、10分、12分、13分，屬于輕度意識障礙2例，中度意識障礙有2例，昏迷1例。18例多抗體陽性患者中有5例均接受丙種球蛋白治療，分別在治療8～12 d后復查血清抗神經節(jié)苷脂抗體，其中4例抗GQ1b IgG抗體轉陰性，1例無變化(其血清抗GQ1b/GT1b抗體陽性)。

2.2.2 其他輔助檢查 所有患者均接受腦脊液、血清抗GQ1b抗體及頭顱磁共振檢查，其中出現腦脊液蛋白-細胞分離9例，磁共振異常3例(其中脫髓鞘病變2例，頭顱外傷后MRI示多發(fā)神經中斷損傷預后不良1例)，血清抗GQ1b抗體均是陽性，接受四肢肌電圖檢查3例(其中2例示四肢多發(fā)性周圍神經脫髓鞘病變)。

2.3治療及預后經一線免疫治療的17例患者中16例預后較好，經臨床對癥治療的5例患者中4例預后較好；兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。

18例多抗體陽性患者中有5例患者復查血清抗神經節(jié)苷脂抗體，此5位患者均接受丙種球蛋白治療，其中4例患者抗GQ1b IgG抗體轉陰性，其共濟失調、四肢無力、眼瞼下垂癥狀較前明顯好轉。22例患者中癥狀無改善者2例，均為MFS/GBS重疊型，其中1例患者20余天前曾有頭部外傷史，入院時意識淺昏迷，瞳孔不等大，給予營養(yǎng)神經藥物應用后，意識好轉，但逐漸出現四肢麻木，腱反射減弱，眼外肌麻痹癥狀，血清抗GQ1b/GM2抗體陽性，頭顱磁共振顯示多發(fā)神經中斷損傷，預后不良。另1例患者臨床表現為意識障礙，言語不清，呼吸困難，四肢無力，腱反射消失，血清抗GQ1b/GD1b抗體陽性，呼吸機輔助呼吸，給予丙種球蛋白及營養(yǎng)神經藥物治療，癥狀無明顯改善。

3 討論

抗GQ1b抗體綜合征是由空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等微生物感染，誘導產生的抗GQ1b抗體與動眼神經、滑車神經、外展神經、肢體的肌梭和腦干的GQ1b抗原結合，從而導致中樞和周圍神經系統(tǒng)病變的自身免疫連續(xù)性疾病。該綜合征于2001年由Odaka等[1]提出，臨床上較少見，在各個年齡段均可發(fā)?。淮蠖鄶祷颊叽嬖谇膀尭腥静∈?，如上呼吸道感染、腹瀉[7-9]；具有眼外肌麻痹、共濟失調和意識障礙等典型臨床表現；腦脊液可出現蛋白-細胞分離現象，肌電圖檢查結果可呈神經源性損害[10]，血清抗GQ1b抗體陽性；病程呈自限性，預后良好。本研究中22例河南省患者無性別差異，發(fā)病年齡3～73歲，14例發(fā)病前有感染病史，其中上呼吸道感染較常見，與既往大樣本研究[1,3]中前驅感染史多為上呼吸道感染結果相一致。

神經節(jié)苷脂是一族由脂類和糖基組成的膜性糖脂，廣泛分布于全身各組織細胞膜的外表面，以神經系統(tǒng)含量最豐富，具有穩(wěn)定細胞膜、參與沖動傳導、干擾受體功能和生長調節(jié)等作用。神經節(jié)苷脂可分為GM1、GD1a、GT1b、GQ1b等。此前，因咽-頸-臂型無力、典型或不完全型MFS、MFS疊加GBS、BBE患者均可檢測到血清抗GQ1b抗體，故將以上幾種臨床癥候群統(tǒng)稱為抗GQ1b抗體綜合征[4]，患者血清抗GQ1b IgG抗體陽性是該綜合征的確診依據，某些MFS/GBS及BBE/GBS患者血清中可同時檢測出多種神經節(jié)苷酯抗體。另外有研究[11-12]證實，人類動眼、滑車、展、舌咽和迷走神經的髓外部分及神經-肌肉接頭處以及肌梭內Ⅰa類傳入纖維、背根神經節(jié)中一些大的神經元中GQ1b高表達，腦干網狀結構中GQ1b也高表達，解釋了眼外肌麻痹、感覺性共濟失調或意識障礙的原因。以往文獻[13-14]對抗GQ1b抗體綜合征患者發(fā)生意識障礙時血清是否僅抗GQ1b抗體陽性沒有區(qū)分。本文中當患者血清僅抗GQ1b抗體陽性時，患者均無意識障礙發(fā)生，但多抗體陽性時患者可表現出意識障礙，推測GQ1b抗體可能與GD1b、GT1b、GM2、GM3抗體共同作用引起意識障礙。

目前，血清抗GQ1b抗體的高靈敏度和特異性有助于臨床醫(yī)師盡早確認診斷。Guisset等[15]報道抗GQ1b抗體與MFS密切相關，即使臨床表現不完整，血清高水平的抗GQ1b抗體存在也有助于確診MFS。在臨床癥狀出現后該抗體迅速升高，而當癥狀消失后該抗體滴度回落，有文獻[16]報道在發(fā)病1個月后血清中檢測不到抗GQ1b抗體，但本研究的5例有復檢結果的患者，其中4例于治療后8～12 d血清抗GQ1b抗體轉陰，因此臨床上檢測該抗體應把握好時間，以免漏檢。

抗GQ1b抗體綜合征患者臨床表現往往不典型，可表現為共濟失調、眼外肌麻痹、腱反射消失或亢進、意識障礙、瞳孔散大、周圍神經感覺障礙、面神經麻痹、咽-頸-臂無力等。本研究中患者最主要的臨床表現為四肢無力、腱反射減弱或消失、球麻痹，因此，當患者臨床表現不典型時，應結合主要臨床表現、腦脊液、神經電生理、磁共振、血清抗GQ1b抗體檢查以明確診斷。國內外文獻[1-2,13-14]報道免疫球蛋白、血漿置換、糖皮質激素及免疫球蛋白聯(lián)合大劑量糖皮質激素治療抗GQ1b IgG 抗體綜合征有效，本研究中一線免疫治療療效較臨床對癥治療更好，因此抗GQ1b抗體綜合征患者應盡早接受血漿置換、免疫球蛋白或糖皮質激素治療。有文獻[17]報道，在急性GBS模型中通過補體途徑中和因子C1q功能可以減輕神經損傷，產生神經保護作用。抗GQ1b抗體綜合征是預后良好的疾病，僅有并發(fā)癲癇、肺水腫以及有腦干損害引起意識障礙的患者可能有死亡風險[7,16,18]，本研究中無死亡病例，有2例患者預后不佳，其中1例與其原發(fā)病頭部外傷有關，另1例累及呼吸肌，癥狀較重，患者需呼吸機輔助呼吸。

綜上所述，河南省抗GQ1b抗體綜合征患者多有前驅感染病史，其中上呼吸道感染較常見；主要臨床表現為四肢無力、腱反射減弱或消失、球麻痹;抗GQ1b IgG抗體在急性期滴度較高，靜脈注射免疫球蛋白可使抗體滴度下降;一線免疫治療較臨床對癥治療療效更好。推測GQ1b抗體可能需要聯(lián)合其他抗體共同作用才能引起患者意識障礙，由于本研究收集病例較少，數據有限，此結論有待進一步研究證實。