王從高，周福有，李愛麗，王 偉，)，王獻(xiàn)增，王 苒，張亞麗,)，孟超龍，王青玉，靳 艷，)，趙學(xué)科，宋 昕，王立東

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室；省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 2)安陽市腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽455000 3)林州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 河南林州 456550 4)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 鄭州450001 5)林州市人民醫(yī)院胸外科 河南林州 456550 6)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 河南新鄉(xiāng)453003 7)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室 河南新鄉(xiāng)453003

賁門腺癌(gastric cardia adenocarcinoma, GCA)是我國常見的上消化道惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率明顯升高，引起較多研究者的關(guān)注[1-2]。隨著人們對賁門癌認(rèn)識的不斷加深，GCA治療方案呈現(xiàn)多樣化，非手術(shù)治療方案也能為患者提供較好的生存獲益[3]。有研究[4]認(rèn)為準(zhǔn)確的臨床分期對于治療方案的選擇、預(yù)后評估、治療效果評價、治療方法的對比等方面具有重要的指導(dǎo)價值。GCA顯著的流行病學(xué)特征是與食管癌高發(fā)區(qū)地域性分布一致，而在河南食管癌低發(fā)區(qū)GCA的發(fā)病率也很低[5-6]。目前國際上尚無統(tǒng)一的GCA TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師主要采用食管癌或胃癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)來判斷GCA患者疾病進(jìn)展程度、選擇治療方案和評估預(yù)后[2]。然而，食管癌或胃癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)在GCA非手術(shù)患者或手術(shù)患者術(shù)前最佳治療方案選擇和預(yù)后判定等方面存在較大的不足。因此探尋適用于GCA的臨床分期指標(biāo)意義重大。腫瘤最長直徑(maximum tumor diameter，MTD)是目前研究中受關(guān)注的主要指標(biāo)之一[7-9]。本研究旨在分析MTD判斷GCA患者術(shù)后預(yù)后的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象從河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫中，選取在安陽市腫瘤醫(yī)院治療的GCA患者共計4 347例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)術(shù)后病理確診為GCA。②未合并其他惡性腫瘤，且非雙灶或多灶GCA患者。③MTD有明確記錄。④患者基本臨床信息完整。4 347例中，男3 394例，女953例；<60歲1 408例，≥60歲2 939例；采用2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的食管癌第6版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分期，Ⅰ期187例，Ⅱ期1 104例，Ⅲ期2 994例，Ⅳ期62例。本實驗室參照食管癌高發(fā)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)[10]制定了GCA高發(fā)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，按此標(biāo)準(zhǔn)，本組有3 902例發(fā)病地區(qū)明確，其中來自于GCA高發(fā)區(qū)3 341例，低發(fā)區(qū)561例。

1.2MTD的測量將手術(shù)切除的賁門癌標(biāo)本沿非腫瘤側(cè)剪開，平鋪固定在平板上，充分完整地暴露腫瘤，黏膜面朝上，用標(biāo)尺測量腫瘤各曲度直徑，選最長直徑記為MTD。

1.3問卷調(diào)查和隨訪對4 347例患者中家庭住址準(zhǔn)確、聯(lián)系電話清楚的2 520例進(jìn)行入戶問卷調(diào)查或電話隨訪，記錄患者的基本信息和生存狀況。隨訪從病理確診時起，截止時間為2018年11月，以死亡為終點事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。不同臨床病理特征患者M(jìn)TD的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者的生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗；采用Cox比例風(fēng)險回歸模型篩選GCA患者術(shù)后預(yù)后影響因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1不同臨床病理特征GCA患者M(jìn)TD的比較見表1。結(jié)果顯示，GCA低發(fā)區(qū)患者M(jìn)TD大于高發(fā)區(qū)患者，TNM晚期患者M(jìn)TD大于早期患者。

表1 不同臨床病理特征GCA患者M(jìn)TD的比較

2.2不同臨床病理特征GCA患者Kaplan-Meier生存曲線的比較見表2。結(jié)果顯示，年齡≥60歲、TNM晚期、MTD較大的患者中位生存期短。

2.3Cox分析結(jié)果根據(jù)表1，對TNM分期和MTD進(jìn)行了共線性診斷，其容差為1.000，VIF為1.000，說明兩者之間不存在共線性。將性別、MTD和TNM分期作為自變量構(gòu)建Cox回歸模型，變量賦值見表3，結(jié)果(表4)顯示，年齡≥60歲、TNM晚期、MTD較大是影響GCA患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素。

表2 不同臨床病理特征GCA患者Kaplan-Meier生存曲線的比較

表3 Cox回歸分析賦值表

表4 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

有研究[11]證明TNM分期與患者生存及預(yù)后緊密相關(guān)，而在早期國際胃癌TNM分期中將T因素定為腫瘤大小。目前MTD作為臨床分期指標(biāo)對腫瘤預(yù)后判斷的價值還存有爭議。許多研究[7-8，12-14]發(fā)現(xiàn)MTD在腫瘤病情進(jìn)展程度判斷、治療方案的選擇、預(yù)后評估等方面具有臨床指導(dǎo)價值，然而也有研究[15]認(rèn)為MTD在腫瘤預(yù)后評估方面無明顯的指導(dǎo)價值，這可能與研究對象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、MTD測量方法和分組依據(jù)不同等因素有關(guān)。近來放射學(xué)及低侵入性成像技術(shù)的發(fā)展使得測量非手術(shù)或術(shù)前腫瘤患者的MTD成為可能[7，16]。用這些技術(shù)測定MTD安全，創(chuàng)傷小，可重復(fù)和動態(tài)監(jiān)測，測量結(jié)果受醫(yī)師主觀判斷影響較小，因此能客觀反映腫瘤的病理學(xué)特征。

本研究結(jié)果顯示，GCA患者M(jìn)TD與TNM分期關(guān)系密切，TNM分期越高，MTD越大。單因素生存分析結(jié)果顯示，MTD越大，GCA患者術(shù)后生存時間越短。在此基礎(chǔ)上，我們應(yīng)用Cox回歸模型篩選GCA預(yù)后影響因素，結(jié)果顯示MTD較大是影響GCA患者生存的獨立危險因素。

因此，我們認(rèn)為MTD可應(yīng)用于非手術(shù)或術(shù)前腫瘤患者的臨床分期，用于非手術(shù)或術(shù)前腫瘤患者的臨床診療指導(dǎo)，用于術(shù)后患者身體恢復(fù)情況的實時監(jiān)控。同時我們建議將MTD作為GCA TNM分期的輔助指標(biāo)，用以判斷疾病進(jìn)展程度，以及選擇治療方式和評估預(yù)后。