周 鵬，肖冬媛

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000； 2.南陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 南陽 473000)

阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成[1]；對革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體及衣原體等具有良好的抗菌活性，因此，在臨床上被廣泛用于呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)感染的治療[2]。由于阿奇霉素在臨床的應(yīng)用廣泛，其所致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)逐漸增多，可能與個人體質(zhì)、臨床用藥不合理等多因素有關(guān)[3]?，F(xiàn)對河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)上報的阿奇霉素致ADR報告進行分析，了解其發(fā)生ADR的有關(guān)因素，以避免或減少ADR的發(fā)生。

1 資料與方法

通過國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，收集2012—2017年我院上報的138例阿奇霉素致ADR報告，對患者的性別、年齡、給藥途徑、用藥原因、用藥劑量、ADR累及器官和(系統(tǒng))及臨床表現(xiàn)、發(fā)生ADR后的處理措施及轉(zhuǎn)歸進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別、年齡分布

138例阿奇霉素致ADR報告中，男性患者78例(占56.52%)，女性患者60例(占43.48%)；年齡1個月～68歲，具體年齡分布見表1。

表1 使用阿奇霉素發(fā)生ADR患者的年齡分布Tab 1 Distribution of age and gender in ADR cases induced by azithromycin

2.2 發(fā)生ADR的給藥途徑分布

138例ADR涉及2個藥品，分別為阿奇霉素腸溶片(2例，占1.45%)，給藥途徑為口服；乳糖酸阿奇霉素(136例，占98.55%)，給藥途徑為靜脈滴注。

2.3 使用阿奇霉素的原因

138例ADR中，使用阿奇霉素的原因主要為呼吸道疾病(扁桃體炎、肺炎、呼吸道感染、支氣管炎、感冒、咳嗽、哮喘及咽峽炎)，共116例，占84.06%；其余22例(占15.94%)為傳染性單核細胞增多癥、過敏性紫癜、蕁麻疹、發(fā)熱及支原體感染。

2.4 阿奇霉素的使用劑量

138例ADR中，乳糖酸阿奇霉素的成人一般用量為1次0.5 g，靜脈滴注，1日1次，至少連續(xù)用藥2 d，繼之換用阿奇霉素口服制劑；阿奇霉素腸溶片為首日0.5 g，口服，1日1次，第2—5日0.25 g，口服，1日1次。嬰幼兒給藥劑量不等，一般按體質(zhì)量給藥，但發(fā)現(xiàn)超劑量用藥9例。

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

138例ADR主要累及胃腸道反應(yīng)、皮膚及其附件，見表2。

表2 阿奇霉素致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR involved organs and(or) systems and clinical manifestations induced by azithromycin

注：因同一ADR可能累及多個器官和(或)系統(tǒng)，故合計例次數(shù)>138

Note：for the same ADR may involve multiple organs and(or) systems, the total number of case-times was>138

2.6 患者過敏史、發(fā)生ADR后的處理措施及預(yù)后

138例ADR報告中，明確無藥物過敏史的患者有91例(占65.94%)；過敏史不詳?shù)幕颊哂?4例(占31.88%)；明確有藥物過敏史的患者有3例(占2.17%)，其中2例對頭孢菌素類藥物過敏，1例對復(fù)方甲氧氯普胺過敏。發(fā)生ADR后，停藥71例(占51.45%)，調(diào)低靜脈滴注速度66例(占47.83%)，改為餐后服藥1例(占0.72%)；好轉(zhuǎn)106例(占76.81%)；痊愈30例(占21.74%)；未好轉(zhuǎn)2例(占1.45%)。

3 討論

3.1 阿奇霉素致ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果顯示，138例使用阿奇霉素發(fā)生ADR的患者中，男性所占比例略高于女性，但相差不大；0～12歲兒童所占比例較高(占77.54%)，尤其是0～6歲兒童(93例，占兒童總數(shù)的86.91%)。由于兒童生長發(fā)育和重要器官的形成與成人迥然不同，如藥物代謝的主要器官肝臟，新生兒肝臟的質(zhì)量占全身體質(zhì)量的40.0%，成人肝臟的質(zhì)量僅占全身體質(zhì)量的2.0%，嬰幼兒因藥物代謝酶活性的延遲成熟，易發(fā)生藥物中毒[4]，導(dǎo)致其對藥物的敏感性高于成人，而耐受性低于成人。

3.2 阿奇霉素致ADR與給藥途徑的關(guān)系

阿奇霉素的給藥途徑一般為口服和靜脈滴注，本調(diào)查結(jié)果顯示，靜脈滴注引發(fā)ADR的病例數(shù)遠高于口服給藥。雖然靜脈給藥，藥物吸收最快，藥效也可靠，但是注射溶液的pH、微粒、滲透壓、藥物稀釋后的濃度、滴注速度、藥物配伍及內(nèi)毒素等都可能引發(fā)ADR[5]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[6]指出，對于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。研究結(jié)果表明，口服阿奇霉素經(jīng)常伴有胃腸道不良反應(yīng)(如腹部絞痛、腹瀉、惡心及嘔吐)、導(dǎo)致心臟活動異?；蛴袧撛谛灾旅穆刹积R及容易誘發(fā)細菌耐藥等缺點[7]。本次調(diào)查的138例ADR中，靜脈滴注給藥引發(fā)的為136例，僅2例為口服給藥所致。可能與患者就診方式有關(guān)，輕中度患者多于門診就診，口服給予阿奇霉素，當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時，可能自己并不知道是ADR，且阿奇霉素所致ADR可在停藥后有所緩解，醫(yī)務(wù)人員也不能對患者進行ADR監(jiān)測；另外，幼兒口服給藥困難，一般選用靜脈滴注的方式，因此，口服給藥所致ADR病例數(shù)較少。靜脈滴注給藥的患者一般為住院患者或門診輸液患者，且其常見ADR為胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)及輸注部位疼痛，比較容易發(fā)生，且容易監(jiān)測。

3.3 阿奇霉素致ADR與治療目的的關(guān)系

阿奇霉素以其抗菌譜廣、半衰期長、藥物利用率高及口服生物利用度高等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于中耳炎、扁桃體炎、尿道炎、支氣管炎及社區(qū)獲得性肺炎等疾病的治療[8]。但本調(diào)查中，有1例用藥目的是治療傳染性單核細胞增多癥，該病通常由病毒感染引起，抗菌藥物對其無效，且阿奇霉素與更昔洛韋聯(lián)合應(yīng)用，存在超說明書用藥情況。應(yīng)根據(jù)患者病情適當(dāng)選用藥品，以減少ADR的發(fā)生。

3.4 阿奇霉素致ADR與用藥劑量的關(guān)系

兒童使用阿奇霉素時，按照10 mg/kg給藥。本調(diào)查結(jié)果顯示，幼兒使用阿奇霉素存在超劑量給藥。例如，患兒體質(zhì)量8～10 kg，給藥0.125 g；患兒體質(zhì)量11 kg，給藥0.125～0.15 g；患兒體質(zhì)量16 kg，給藥0.25 g；患兒體質(zhì)量32 kg，給藥0.5 g，以上均存在超劑量給藥。因幼兒自身器官發(fā)育不成熟，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄與成人不同，故其對藥物的敏感性高于成人，且耐受性低于成人；同時，學(xué)齡前兒童易患感染性疾病，阿奇霉素使用頻率較高[9]。因此，更應(yīng)注意幼兒患者的用藥劑量，以減少ADR的發(fā)生。

3.5 阿奇霉素致ADR的臨床表現(xiàn)及處理措施

本調(diào)查結(jié)果顯示，阿奇霉素致ADR的臨床表現(xiàn)主要為胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏性疾病和全身性反應(yīng)。全身性反應(yīng)中，哭聲異常多為嬰幼兒患者用藥后哭鬧不止；胃腸道反應(yīng)多見于惡心、嘔吐、腹瀉及消化不良；皮膚及附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢及皮膚發(fā)紅；注射部位疼痛多與藥物刺激血管，引起血管收縮、痙攣有關(guān)。發(fā)生ADR后，51.45%的患者停用了阿奇霉素，47.83%的患者調(diào)慢了滴注速度，說明部分ADR的發(fā)生與滴注速度有關(guān)。滴注速度過快，會引起心臟活動異?；?qū)е聺撛诘摹⒅滤佬缘男穆墒С10]。尤其是首次使用阿奇霉素的患者，初始滴注速度應(yīng)控制在約10滴/min，護士應(yīng)注意觀察，確認無ADR后可改為正常滴注速度[11]。1例患者為第1次入院使用阿奇霉素，出現(xiàn)注射部位疼痛，第2次住院仍使用該藥，再次出現(xiàn)之前的癥狀，但減慢滴注速度后癥狀緩解。該患者在第1次出現(xiàn)不良反應(yīng)時，應(yīng)及時告知醫(yī)師和護士，減慢滴注速度，以緩解注射部位疼痛，若疼痛未緩解，應(yīng)考慮更換抗菌藥物。

綜上所述，阿奇霉素具有廣譜、抗菌后效應(yīng)顯著、血藥濃度高及穩(wěn)定性好等特點，是臨床常用的防治感染性疾病的藥物[12]。要減少阿奇霉素引發(fā)的ADR，應(yīng)做到：(1)有指征用藥，診斷為細菌感染者，方可用藥[13]。查明感染病源，合理選擇藥物，以減少細菌耐藥性的產(chǎn)生[14]；同時避免超說明書用藥。(2)按照藥品說明書劑量給藥，避免超劑量用藥。(3)靜脈滴注給藥，應(yīng)嚴格控制滴注速度及藥物濃度。(4)口服制劑應(yīng)在餐后服用，避免胃腸道刺激。(5)幼兒用藥時，應(yīng)加強ADR監(jiān)護，注意觀察，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)及時進行搶救并對癥治療[15]。(6)患者應(yīng)如實告知醫(yī)師藥物過敏史，以便醫(yī)師了解相關(guān)情況，避免發(fā)生不必要的ADR。