劉叢海，吳美霖，彭紹賢，張 琳，馮靖雄，黃純友

(達州市中心醫(yī)院臨床藥學科，四川 達州 635000)

膿毒血癥是指感染病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應和凝血反應之間相互作用，造成機體器官功能損害的復雜臨床綜合征，多見于入侵病原菌數(shù)量大、毒力強而宿主全身免疫功能低下等情況。膿毒血癥的病死率約為30%～70%[1]。糖尿病患者因長期血糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，全身營養(yǎng)狀態(tài)不良，加之長期高血糖狀態(tài)所致的各種慢性并發(fā)癥，特別是血管及神經(jīng)病變，導致機體免疫功能降低，極易并發(fā)感染甚至膿毒血癥[2-3]。現(xiàn)探討臨床藥師對1例糖尿病合并膿毒血癥患者抗感染治療的藥學監(jiān)護內(nèi)容，旨在為臨床醫(yī)師、臨床藥師更好地診治膿毒血癥提供參考。

1 病例資料

某51歲女性患者，身高146 cm，體質(zhì)量指數(shù)24.39 kg/m2，因“血糖升高13年，受涼后咳嗽、咳大量黃色濃痰、畏寒及寒顫伴發(fā)熱4 d”入院。入院前1日，患者上述癥狀加重，出現(xiàn)納差、乏力及全身疼痛，對答不切題，遂于當?shù)匦l(wèi)生院診治，效果不明顯，于2017年10月29日轉(zhuǎn)入達州市中心醫(yī)院。入院體格檢查：體溫(T)39.8 ℃，脈搏(P)108次/min，呼吸(R)27次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)137/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；視物模糊，四肢麻木，雙側(cè)足背動脈搏動正常。輔助檢查：隨機血糖16.0 mmol/L，血酮0 mmol/L；血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)(WBC)7.49×109/L，中性粒細胞絕對值(N)5.66×109/L，中性粒細胞百分比(N%)75.6%；降鈣素原(PCT)4.64 ng/ml，C反應蛋白(CRP)75.73 mg/L；腎功能檢查：尿素(Urea)19.02 mmol/L，肌酐(Cre)315.8 μmol/L，尿酸(UA)498.00 μmol/L，葡萄糖(GLU)12.70 mmol/L；紅細胞沉降率(ESR)80 mm/h。糖尿病史13年，血糖最高27 mmol/L，平素注射“門冬胰島素30筆芯注射液”；高血壓病史14年，BP最高198/98 mm Hg，平素口服“厄貝沙坦片、苯磺酸左旋氨氯地平片”，未正規(guī)監(jiān)測血糖、血壓。入院診斷：(1)膿毒血癥；(2)肺部感染；(3)2型糖尿病。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后，及時送血培養(yǎng)，予以降血糖、降血壓、補液、降溫、護腎及改善循環(huán)等對癥支持治療?？垢腥局委煼桨讣隘熜гu估見表1。

表1 患者抗感染治療方案及療效評估Tab 1 Anti-infective treatment and efficacy evaluation

3 藥學監(jiān)護

3.1 膿毒血癥的診斷依據(jù)

《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》推薦，T>38.3 ℃，P>90次/min，氣促，精神狀態(tài)改變；WBC>12×109/L，血漿CRP>正常值的2個標準差，血漿PCT>正常值的2個標準差，可臨床診斷為膿毒血癥[4]。PCT是細菌感染、膿毒血癥的診斷、預后及療效觀察的靈敏指標，PCT>10 ng/ml，提示嚴重膿毒血癥或感染性休克。Brunkhorst等[5]研究結(jié)果表明，在細菌感染2 h后，PCT開始升高，24 h達到高峰，72 h后開始緩慢降低。本案例中，第1日，患者T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min；CRP 75.73 mg/L，PCT 4.64 ng/ml；WBC 7.49×109/L，N 5.66×109/L，N% 75.6%；隨機血糖16.0 mmol/L；ESR 80 mm/h，LAC 3.5 mmol/L；2次痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果均提示大腸埃希菌；雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；入院前出現(xiàn)畏寒、寒顫，伴有發(fā)熱；意識模糊，精神萎靡，食欲不佳；糖尿病史13年，平時未正規(guī)監(jiān)測血糖，長期血糖代謝紊亂，導致機體免疫功能降低，易誘發(fā)感染。故膿毒血癥的診斷明確。

3.2 抗感染治療方案的藥學監(jiān)護

3.2.1 明確原發(fā)感染部位：感染部位的確定有助于判斷病原菌。文獻報道，膿毒血癥患者在發(fā)病后通常會出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸急促及心動過速，可由任何部位的感染引起，腹腔和肺部感染是目前最常見的引發(fā)膿毒血癥的因素之一[6]。該患者入院時，T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min，咳大量黃色膿痰，雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；胸部CT檢查提示雙肺紋理紊亂模糊，散在小的條片影，左下肺大片狀實變影，內(nèi)見充氣征，提示感染所致?？梢姡尾扛腥驹\斷明確。

3.2.2 初始抗感染方案評價：在確認膿毒血癥或嚴重膿毒血癥尚未出現(xiàn)膿毒性休克時，應在1 h內(nèi)盡早靜脈給予經(jīng)驗性抗菌藥物[4]。研究結(jié)果表明，對于膿毒性休克患者，每延遲1 h應用抗菌藥物將增加病死概率[7]。應使用覆蓋所有可能致病菌且在疑似感染源組織內(nèi)能達到有效濃度的單藥或多藥聯(lián)合治療。該患者在社區(qū)發(fā)病，起病急，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查、胸部CT檢查結(jié)果均提示感染，考慮社區(qū)獲得性肺炎。社區(qū)獲得性肺炎常見的病原菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌，卡他莫拉菌，肺炎衣原體，厭氧菌和呼吸道病毒等[8]。研究結(jié)果顯示，當PCT>2.63 ng/ml時，革蘭陰性菌導致血流感染的概率是革蘭陽性菌的6.68倍[9]。該患者PCT 4.64 ng/ml，考慮革蘭陰性菌感染可能性較大?；颊呷朐汉笥枰灶^孢哌酮鈉舒巴坦3.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，治療3 d，療效不明顯。頭孢哌酮鈉舒巴坦對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌和擬桿菌屬等厭氧菌具有良好的抗菌活性，該藥的藥品說明書推薦用于嚴重感染時，頭孢哌酮鈉的日劑量可增至8 g，分為等量，靜脈滴注，每8或12 h給藥1次；肌酐清除率<15 ml/min者，每12 h舒巴坦的總量不可超過0.5 g。該患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦療效不明顯的原因可能是用藥起點較低，用量不足，沒有完全覆蓋可能的致病菌。對革蘭陰性菌所致膿毒血癥患者采用起始聯(lián)合治療，以碳青霉烯類抗菌藥物為基礎的聯(lián)合方案效果最好[10]。該患者感染較重，有糖尿病、高血壓病史，PCT 4.64 ng/L，革蘭陰性菌導致膿毒血癥的可能性大，肌酐清除率15 mmol/L，舒巴坦日劑量應不超過1 g。而該患者使用頭孢哌酮的日劑量為3 g，舒巴坦的日劑量為1.5 g，造成頭孢哌酮劑量不足，舒巴坦超量，達不到治療效果，同時增加了腎臟負擔，且不能覆蓋非典型病原體。

3.2.3 抗感染方案調(diào)整評價：患者入院后第1—3日反復發(fā)熱，最高T 40.1 ℃。第3日，WBC 11.35×109/L，N% 89.5%；

PCT 10.42 ng/ml，CRP 82.15 mg/L。第4日，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果顯示，大腸埃希菌[超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(+)]。臨床藥師建議，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，給予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次；聯(lián)合應用阿奇霉素0.5 g，靜脈滴注，1日1次。第6日，T恢復正常，PCT 3.39 ng/ml。該患者為社區(qū)獲得性肺炎，支原體肺炎在成人社區(qū)獲得性肺炎中占 2.0%～16.4%，且多為混合感染?；旌掀渌≡腥臼菍е路窝准又鼗蜻w延的重要原因之一[11]。四川省細菌血流感染病原菌以革蘭陰性菌為主，依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和人葡萄球菌[12]，與其他地區(qū)一致[13-14]。亞胺培南對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌具有強大的抗菌活性，對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；阿奇霉素對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體和衣原體等具有抗菌活性。兩藥聯(lián)合應用，可增強抗菌活性，擴大抗菌譜。

3.2.4 降階梯治療評價：一般膿毒血癥等嚴重感染的抗菌藥物療程為7～10 d，但對于臨床反應緩慢、免疫缺陷者，可適當延長療程，一般療程>4周或至病灶愈合、癥狀消失[15]。以PCT水平作為停用或繼續(xù)使用抗菌藥物的指標，PCT<0.25 ng/ml時，應立即停用抗菌藥物；PCT水平降低≥80%，且0.25 ng/ml≤PCT<0.50 ng/ml時，應停用抗菌藥物，加強觀察；PCT水平降低<80%，且PCT<0.50 ng/ml時，可繼續(xù)使用抗菌藥物；PCT水平與峰值相比升高且≥0.50 ng/ml時，應根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。第12日，患者PCT 0.168 ng/ml，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，Cre 105.1 μmol/L，肌酐清除率45.80 ml/min，體溫、血常規(guī)檢查結(jié)果正常。臨床藥師建議，將抗感染方案降為頭孢他啶1.5 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次，并停用阿奇霉素。當肌酐清除率為30～50 ml/min時，無需調(diào)整頭孢他啶的劑量。第16日，患者PCT 0.103 ng/ml；胸部CT檢查提示，左肺下葉斑片影及片狀實變影，右肺下葉少許條片影，考慮感染可能；與第2日的胸部CT檢查結(jié)果比較，原肺部病變及胸腔積液均有部分吸收。臨床藥師再次建議，經(jīng)抗感染治療，患者肺部病灶部分吸收，癥狀緩解，但肺部病灶未完全吸收，且患者糖尿病史長，免疫功能低下，建議給予口服頭孢克肟分散片。第25日，患者WBC 3.56×109/L，N 1.48×109/L，N% 41.6%；胸部CT檢查提示，左肺下葉異常密度影，病灶較前明顯吸收；血糖平穩(wěn)，血壓正常；意識清醒，精神可，食欲佳，病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，臨床藥師全程參與了上述肺部感染伴膿毒血癥的2型糖尿病患者的藥物治療，對于整個抗感染治療方案進行了分析評價，提出了建議并得到醫(yī)師采納。臨床藥師應遵循循證醫(yī)學、循證藥學證據(jù)，掌握患者第一手資料，全程跟蹤，及時評估療效，協(xié)助醫(yī)師適時調(diào)整治療方案，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學服務。