陳成彩 鐘秋紅 梁玉美

【關(guān)鍵詞】?新生兒窒息;心肌損害;臨床診斷進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R722.12???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.017

新生兒窒息是新生兒出生后一種比較危急和常見(jiàn)的疾病。新生兒窒息后心功能受到損害，心排出量減少，最后導(dǎo)致多器官損害及功能障礙[1]。心肌收縮和舒張功能障礙是心肌缺血缺氧/再灌注損傷的主要表現(xiàn)[2～3]。新生兒窒息后引起的心肌損害發(fā)生概率為40%～70%[4]。因此，早期診斷新生兒窒息合并心肌損害的程度對(duì)有效地治療患兒和提高預(yù)后，有著非常重要的臨床意義。目前，臨床上對(duì)新生兒窒息合并心肌損害的診斷方法主要包括病史、臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌損害標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖等，其中心電圖、心肌損害標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖是心肌損害的治療及臨床判斷療效的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。筆者就臨床早期診斷新生兒窒息后心肌損害的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1?新生兒窒息后心肌損害的臨床表現(xiàn)

新生兒窒息后心肌損害的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者無(wú)明顯臨床癥狀或暫時(shí)性呼吸困難、心功能異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急促呼吸和急性心力衰竭等[5]。根據(jù)《新生兒窒息診斷的專家共識(shí)》[6]，出生時(shí)有窒息的新生兒可診斷為窒息后心肌損害的臨床特征為：①心率減慢（<100次/min）、心音低鈍;②煩躁哭鬧、青紫、呈現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn);③循環(huán)不良如面色蒼白、指端紫紺、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（前胸）>3 s;④?chē)?yán)重心律紊亂和/或心跳驟停。滿足臨床特征中至少一項(xiàng)，加上心肌酶譜、心電圖、超聲心動(dòng)圖其中的任何一項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果可診斷心肌損害。無(wú)臨床表現(xiàn)而僅有一項(xiàng)心肌酶（肌酸激酶同工酶）增高，不可診斷。新生兒窒息后器官損害不是單一的心肌損害，而是容易出現(xiàn)多器官損害（可以包括心、肝、腎、肺等重要器官）。新生兒窒息引起的多器官功能損害發(fā)生率約為47.6%，與輕度窒息相比，重度窒息導(dǎo)致的多器官功能損害發(fā)生率更高，可高達(dá)793%[7]。當(dāng)新生兒窒息后出現(xiàn)皮膚蒼白或發(fā)紺、心率增快或過(guò)緩，甚至出現(xiàn)奔馬律、心音低鈍、血壓下降、肝臟腫大等臨床表現(xiàn)時(shí)，可能出現(xiàn)了多器官功能損害。因此，雖然窒息導(dǎo)致的心肌損害發(fā)病率高，但是早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，不容易被發(fā)現(xiàn)，必須結(jié)合其他輔助檢查結(jié)果。

2?新生兒窒息后心肌損害心電圖改變

心電圖是觀察、診斷及隨訪心肌損害最常用的檢查方法。新生兒缺氧缺血性腦病的預(yù)后與心肌酶譜水平升高、心電圖異常呈正相關(guān)[8～9]，早期診斷心肌損害可以預(yù)測(cè)窒息新生兒的預(yù)后。對(duì)窒息后新生兒心電圖的研究顯示[10]，心電圖有異常的患兒占 51.4%（18/35），其中以竇性心動(dòng)過(guò)緩，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)T波低平為主。對(duì)369例新生兒窒息后心肌損害患兒心電圖研究顯示[11]，主要表現(xiàn)為異常Q波、STT改變、QT間期延長(zhǎng)、低電壓、各種心律失常及房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等。劉國(guó)沛等[12]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒窒息后心電圖發(fā)生異常的概率為77.8%，且主要以廣泛T波異常和ST段移位為主，部分嚴(yán)重病例出現(xiàn)肺性P波和QT間期延長(zhǎng)。對(duì)發(fā)生窒息新生兒心電圖的QT離散度（QT dispersion，QTd） 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[13]，其QTd 較未發(fā)生窒息的新生兒顯著增大（P<0.01），發(fā)生異常的概率為100% ，而在經(jīng)過(guò)復(fù)蘇后，出生12～14 d QTd可恢復(fù)至正常水平（P>005）。因此，評(píng)價(jià)新生兒窒息后的缺氧缺血性心肌損害，心電圖QTd在敏感性和特異性上有較高的診斷價(jià)值，可以用于評(píng)價(jià)治療的效果。

3?新生兒窒息后心肌損害血清標(biāo)志物的變化

新生兒窒息后心肌損害可以通過(guò)檢測(cè)心肌血清標(biāo)志物早期診斷及評(píng)估療效。常用的血清標(biāo)志物有以下幾種：

3.1?心肌酶譜?心肌酶是診斷缺氧缺血性心肌損害常用血清學(xué)指標(biāo)之一，心肌酶中的CKMB主要存在心肌細(xì)胞內(nèi)，是目前早期診斷心肌損害敏感度和特異度都比較高的血清標(biāo)志物[14]。新生兒窒息引起心肌損害后6～10 h CKMB水平快速升高，12～24 h達(dá)到高峰，維持48～72 h，并且其升高程度與心肌損害的程度呈正相關(guān)，但是，由于正常新生兒出生時(shí)心肌酶活性較高，72 h后才明顯下降，存在一定假陽(yáng)性率。盡管在新生兒窒息合并心肌損傷患兒中血清CKMB水平較非心肌損傷組升高，但經(jīng)ROC曲線分析可知[15]，CKMB診斷新生兒窒息合并心肌損傷的靈敏度為76.28%，特異度為75.02%，提示CKMB在新生兒窒息合并心肌損傷中的應(yīng)用價(jià)值較低。為了提高新生兒窒息合并心肌損傷的診斷準(zhǔn)確率，有必要尋找靈敏度及特異度更高的心肌損傷診斷指標(biāo)。

3.2?肌鈣蛋白（cTn）?cTn由3種不同的亞單位（cTnI、cTnT和cTnC）組成，是心肌收縮調(diào)節(jié)蛋白。在心肌和骨骼肌中的cTnC氨基酸排列順序一樣，不可以作為具有特異性的心肌血清學(xué)標(biāo)志物，但是cTnI和cTnT不可以通過(guò)完整的心肌細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)，可以作為心肌特異性血清學(xué)標(biāo)志物，因此正常人血液中基本沒(méi)有或有極少量cTnI和cTnT。cTnT和cTnI水平的高低都可以反映心肌損害的嚴(yán)重程度，但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中，各試劑公司對(duì)cTnI的檢測(cè)方法有較大的差別，檢測(cè)結(jié)果差異較大，而檢測(cè)cTnT的方法和試劑公司比較單一，臨床運(yùn)用更容易，結(jié)果更可信[16]。在心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，cTnT的含量明顯高于cTnI，心肌發(fā)生缺氧或缺血后，心肌細(xì)胞變性壞死，細(xì)胞膜受到損害后，cTnT比cTnI更早進(jìn)入血液，檢測(cè)血清cTnT濃度明顯增高[17]。在不同的年齡、性別，cTnT濃度水平都比較穩(wěn)定，心肌損害發(fā)生后4～6 h，cTnT迅速進(jìn)入到血液，14～36 h達(dá)到最高值，維持3～7 d，早期診斷心肌損害敏感性和特異性較高的血清標(biāo)志物[18]。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐認(rèn)為，cTn是特異性最強(qiáng)的心肌損傷血清標(biāo)志物[19]。因此，早期判斷窒息新生兒心肌損害的程度，cTn應(yīng)該作為常規(guī)必查的血清學(xué)指標(biāo)，臨床上常用的參考范圍：cTnT 0～0.14 μg/L，cTnI 0～1.12 μg/L[20]。

3.3?心肌脂肪酸結(jié)合蛋白（HFABP）?WHO新推薦的診斷早期心肌缺血的生化標(biāo)志物HFABP越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。HFABP存在于多種組織中，以心肌和骨骼肌中的含量最豐富，它是心肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸載體，其作用是從細(xì)胞膜運(yùn)輸長(zhǎng)鏈脂肪酸到線粒體進(jìn)行新陳代謝，在脂肪酸代謝中起重要作用。當(dāng)心肌細(xì)胞缺氧缺血時(shí)，動(dòng)員利用脂肪酸功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)HFABP迅速升高，大量HFABP釋放入血。有研究結(jié)果顯示[21]，HFABP診斷心肌損害的靈敏度和特異度均比CKMB高，是一種微小心肌損傷的高敏感指標(biāo)。HFABP在成人心肌梗死的診斷價(jià)值已被充分肯定[22]，在新生兒主要應(yīng)用于窒息、缺氧缺血性腦病患兒心肌損害的早期診斷。

3.4?腦鈉肽?腦鈉肽（BNP）是由心室肌細(xì)胞合成及分泌的多肽類心臟激素，受心室負(fù)荷和室壁張力的改變刺激而增高，可準(zhǔn)確反映左心室功能變化[23]。室壁張力和心室負(fù)荷增高時(shí)會(huì)刺激BNP的合成和分泌[24]。血漿BNP水平是心力衰竭患者出院后死亡或心血管事件再發(fā)生最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[25～26]。黃曉玲等[27]研究結(jié)果顯示，血漿BNP水平同血清cTnI、CKMB水平、心臟Tei指數(shù)呈正相關(guān)，表明血漿BNP水平能反映新生兒窒息患兒心肌損傷及整體心功能情況。

3.5?其他血清標(biāo)志物?心肌和骨骼肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中含有肌紅蛋白，心肌損害后可以在血液中早期檢測(cè)到肌紅蛋白，也是早期診斷心肌損害的血清標(biāo)志物，敏感性高，但是目前檢測(cè)到的肌紅蛋白不能分辨來(lái)源于心肌或骨骼肌，特異性差，不能單獨(dú)診斷心肌損害。近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的糖原磷酸化酶同工酶腦型（GPBB）也可以早期診斷缺血缺氧性心肌。毛慶花[28]研究結(jié)果顯示，GPBB可以早期診斷窒息新生兒心肌損害的嚴(yán)重程度，敏感性和特異性都很高。心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT1）也是近年來(lái)研究比較熱門(mén)的心肌損害血清標(biāo)志物，CT1主要存在于心肌細(xì)胞中，具有保護(hù)心臟的功能，心肌損害后CT1水平明顯增高，并且與患者預(yù)后關(guān)系密切。

綜上所述，早期敏感診斷心肌損害的血清標(biāo)志物研究取得了很多新進(jìn)展。但是，由于新生兒窒息后病情變化快，臨床表現(xiàn)不典型，嚴(yán)重時(shí)危及新生兒的生命，在血清學(xué)檢查中不但要及時(shí)而且要準(zhǔn)確判斷病情。到目前為止，沒(méi)有任何單一血清標(biāo)志物能快速、準(zhǔn)確地診斷心肌損害、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。不同的血清標(biāo)志物有不同的特點(diǎn)，因此，在臨床檢測(cè)診斷過(guò)程中根據(jù)不同標(biāo)志物的特點(diǎn)，采取優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的方法，可以提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，同時(shí)可以準(zhǔn)確判斷治療的效果及預(yù)后。

4?超聲心動(dòng)圖對(duì)窒息新生兒心功能的評(píng)估

目前，臨床上評(píng)估新生兒心功能影像學(xué)方法多種多樣，比如心導(dǎo)管檢查、心血管核素顯像、磁共振成像、CT心血管成像、超聲心動(dòng)圖等，這些檢查方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，由于超聲心動(dòng)圖具有價(jià)格便宜、無(wú)輻射、結(jié)果重復(fù)性好、可實(shí)時(shí)床旁或在保溫箱內(nèi)操作等特有的優(yōu)勢(shì)，臨床上首選超聲心動(dòng)圖評(píng)估新生兒心功能。

4.1?常規(guī)超聲心動(dòng)圖?常規(guī)的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖可以測(cè)量心腔的大小、室壁的厚度，觀察瓣膜的活動(dòng)及反流情況等，同時(shí)可以通過(guò)M型超聲、雙平面Simpson方法等評(píng)價(jià)心臟的整體收縮功能（LVEF）。新生兒窒息后心臟的收縮功能和射血功能都有不同程度減退[29]。而持不同意見(jiàn)者認(rèn)為，只有心肌損害引起繼發(fā)心功能明顯下降、左心室室壁變薄或心腔擴(kuò)大等形態(tài)結(jié)構(gòu)改變時(shí)，LVEF異常才能被檢測(cè)出[30]。然而窒息新生兒早期心肌損害很少出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，如果單純運(yùn)用LVEF來(lái)評(píng)估心功能，可能會(huì)低估心臟損害程度。因此評(píng)估窒息新生兒早期心肌損害需要結(jié)合其他超聲新技術(shù)。

4.2?超聲新技術(shù)?二維斑點(diǎn)追蹤顯像技術(shù)（2DSTI）是近年來(lái)超聲界新發(fā)展成熟的一項(xiàng)分析心肌室壁運(yùn)動(dòng)新技術(shù)，它的主要優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有聲束角度依賴，通過(guò)對(duì)感興趣區(qū)域內(nèi)二維圖像心肌的應(yīng)變進(jìn)行追蹤觀察，測(cè)定心肌運(yùn)動(dòng)的速度、位移、應(yīng)變、旋轉(zhuǎn)角度等參數(shù)來(lái)進(jìn)行定量評(píng)估局部心肌功能和心臟的整體功能[31]，它是一種新的評(píng)估心室收縮和舒張功能的方法。2DSTI主要原理是把心肌組織看作無(wú)數(shù)個(gè)均勻分布的“斑點(diǎn)”回聲，這些斑點(diǎn)回聲隨心肌運(yùn)動(dòng)發(fā)生位置改變，入射的超聲波與心肌組織之間發(fā)生反射形成超聲圖像，分析軟件選擇一定范圍的感興趣區(qū)，根據(jù)這些斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡計(jì)算出心肌組織的多個(gè)心肌力學(xué)參數(shù)，它不受心臟整體運(yùn)動(dòng)、聲束方向與室壁運(yùn)動(dòng)夾角等因素的影響，可以敏感地識(shí)別局部異常心肌節(jié)段的運(yùn)動(dòng)情況，客觀地評(píng)估局部心肌的功能，同時(shí)更準(zhǔn)確地評(píng)估心室的收縮和舒張功能[24]。對(duì)2DSTI技術(shù)定量評(píng)價(jià)心肌的瞬時(shí)運(yùn)動(dòng)與形變及心臟扭轉(zhuǎn)與旋轉(zhuǎn)功能的可靠性，專家已經(jīng)達(dá)成共識(shí)[32]。2DSTI技術(shù)在成人心血管疾病診斷中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，在評(píng)估小兒心臟功能方面也有一定的研究。與常規(guī)超聲心動(dòng)圖相比，2DSTI技術(shù)能更早期定量評(píng)估小兒先天性心臟病左、右心室心肌功能的異常[33]。Xie等[34]應(yīng)用2DSTI技術(shù)評(píng)估法洛四聯(lián)癥修補(bǔ)術(shù)后患兒的右室功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒的年齡影響法洛四聯(lián)癥修補(bǔ)術(shù)后右心室的功能。2DSTI技術(shù)也可以定量評(píng)估化療藥物對(duì)小兒心功能的損害。惡性腫瘤的患兒使用蒽環(huán)霉素化療后，心內(nèi)膜下圓周形變和心尖部旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)最先受到損害[35]。2DSTI技術(shù)可用于評(píng)估慢性肺疾病早產(chǎn)兒的心肺功能障礙[36]。在動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒研究中證明了該技術(shù)的可行性和可靠性[37]。2DSTI還應(yīng)用于新生兒敗血癥、膿毒血癥等疾病的心功能檢測(cè)，但是用于評(píng)估新生兒窒息后心肌損害心臟功能異常的研究報(bào)道相對(duì)較少?？傊?DSTI技術(shù)在評(píng)估心肌運(yùn)動(dòng)及功能的準(zhǔn)確性、可靠性和敏感性得到業(yè)內(nèi)專家的一致認(rèn)可。隨著技術(shù)的不斷完善，該技術(shù)有望在評(píng)估小兒心臟局部及整體功能中得到廣泛的臨床應(yīng)用。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲心動(dòng)圖新技術(shù)的不斷成熟和完善，在評(píng)估心室功能和局部心肌功能方面將起更加重要作用。超聲心動(dòng)圖2DSTI技術(shù)聯(lián)合心肌損害血清標(biāo)志物、心電圖等在早期診斷窒息新生兒心肌損害、判斷治療效果、提高患兒預(yù)后方面提供更多可靠的診斷依據(jù)。

5?展望

總之，在臨床診治窒息新生兒過(guò)程中，早期發(fā)現(xiàn)并診斷心肌損害的程度，對(duì)窒息新生兒的早期治療、提高患兒的預(yù)后、降低患兒死亡率有著重要的臨床意義。目前對(duì)窒息新生兒心肌損害沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是新的血清標(biāo)志物在早期診斷心肌損害敏感性和特異性方面有了很大的提高，同時(shí)超聲也能準(zhǔn)確、敏感地檢測(cè)心功能和診斷心肌損傷。雖然各種技術(shù)都有一定的局限性，但是新技術(shù)的應(yīng)用會(huì)解決這些不足。未來(lái)，隨著對(duì)心肌損害的研究更加深入，在窒息新生兒心肌損害的早期診斷、評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后方面會(huì)不斷地提高和完善。

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（收稿日期：2018-10-09?修回日期：2018-11-13）

（編輯：梁明佩）