王強(qiáng) 李香荷 高燕霞 龐文哲

(河北省藥品檢驗(yàn)研究院，石家莊 050000)

鹽酸林可霉素為林可酰胺類抗生素，臨床主要用于由革蘭陽性菌引起的各種感染。1962年，由美國人Mason在鏈霉菌林可變種培養(yǎng)液中獲得[1]，1975年我國開始批量生產(chǎn)。國內(nèi)現(xiàn)有劑型包括：片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼液和滴耳液。

鹽酸林可霉素滴眼液對革蘭陽性菌如葡萄球菌屬(包括耐青霉素株)，鏈球菌等有較高抗菌活性。對少數(shù)陰性菌也有良好抗菌活性。主要不良反應(yīng)有：(1)皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)；(2)過量使用并吸收可致中性粒細(xì)胞減低，血小板減低，念珠菌感染等；(3)耳鳴、眩暈等。

鹽酸林可霉素原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于美國藥典(USP)41、歐洲藥典(EP)9.0、BP2017和中國藥典2015年版二部；滴眼液僅中國藥典2015年版二部收載。

鹽酸林可霉素滴眼液為2017年度國家食品藥品監(jiān)督管理總局的國家藥品計劃抽驗(yàn)品種。本文在完成法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合探索性研究對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步分析，進(jìn)而對國產(chǎn)鹽酸林可霉素滴眼液的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行評價，并從安全性和有效性角度對企業(yè)生產(chǎn)工藝和現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)提出建議。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

2DLC/LCMS-IT-TOF離子阱-飛行時間質(zhì)譜儀(日本島津公司)。LC-20AT液相色譜儀(日本島津公司)。Mettler Toledo型電子天平(Mettler公司)。Mettler Seveneasy酸度計(Mettler公司)。

1.2 試藥

林可霉素對照品(批號：130432-201510,85.5%)、苯甲酸鈉對照品(批號：100433-201702,99.7%)、羥苯乙酯對照品(批號：100847-201604,99.9%)、苯扎溴銨對照品(批號：135051-201401，含苯扎溴銨10.9mg/mL)、硫柳汞鈉對照品(批號：135050-201401, 94.6%)均由中國食品藥品檢定研究院提供。丙烯基類似物和Z-異構(gòu)體、α-酰胺基差向異構(gòu)體林可霉素、N-去甲基林可霉素均由TLC公司提供。

試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 樣品

共抽驗(yàn)鹽酸林可霉素滴眼液57批次，涉及生產(chǎn)企業(yè)4家，批準(zhǔn)文號4個。抽樣覆蓋了全國21個省、自治區(qū)和直轄市。本次抽樣樣品能代表國內(nèi)本品種目前的生產(chǎn)和使用狀況，對其進(jìn)行檢驗(yàn)和統(tǒng)計分析，結(jié)果能較好地反映目前國產(chǎn)鹽酸林可霉素滴眼液的質(zhì)量現(xiàn)狀。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按照中國藥典2015年版二部進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.2 探索性研究

通過調(diào)研，了解該品種處方及生產(chǎn)工藝、掌握大量與本品質(zhì)量相關(guān)的信息，探索性研究主要根據(jù)法定檢驗(yàn)結(jié)果，圍繞藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性開展以下研究：抑菌劑使用的合理性研究、雜質(zhì)譜研究、有關(guān)物質(zhì)方法修訂、抑菌劑檢測方法修訂等。上述探索性研究LC-MS/MS條件為：

一維液相條件：色譜柱為Phenomenex Luna 5u C18(4.6mm×250mm, 5μm)；柱溫：50℃；流速：1.0mL/min；進(jìn)樣量：10μL；流動相：pH6.1緩沖液(取磷酸34g，溶于900mL水中，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值至6.1，加水稀釋至1000mL)-甲醇-乙腈(77:8:15,V∶V∶V)，等度洗脫。

二維液相條件：色譜柱為Phenomenex Luna 5u C18(4.6mm×250mm, 5μm)；柱溫：50℃；流速：0.3mL/min；流動相：水-乙腈(40:60, V∶V)，等度洗脫。

質(zhì)譜條件：離子源：ESI(+)；檢測器電壓：1.65kV；霧化氣：氮?dú)?.5L/min；干燥氣：氮?dú)?0L/min；脫溶劑管溫度：200℃；加熱模塊溫度：200℃。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定檢驗(yàn)結(jié)果

依據(jù)中國藥典2015年版二部檢驗(yàn)，57批次鹽酸林可霉素滴眼液全部合格，合格率100%。對與產(chǎn)品質(zhì)量緊密相關(guān)的主要檢查項(xiàng)目如pH值、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑、含量結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計分析。

3.1.1 pH值

57批次樣品pH值檢測結(jié)果在5.7～6.4之間，經(jīng)比較，A、C、D企業(yè)樣品pH值的批間差異不大，極差為0.2，RSD為0.7%～1.4%。B企業(yè)樣品個別批次pH值與平均值偏離較大，最低pH值5.7，最高pH值6.4，平均值為6.1， RSD為2.5%，提示B企業(yè)工藝穩(wěn)定性和控制水平還需要進(jìn)一步提高和改進(jìn)。

3.1.2 有關(guān)物質(zhì)

57批次樣品中相對保留時間約為0.72的雜質(zhì)為0.1%～0.4%，均未超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的0.5%，A企業(yè)樣品中2批次和D樣品3批次該雜質(zhì)為0.1%，其他批次差異不大，為0.3%～0.4%。其他單個雜質(zhì)為0.2%～0.4%，僅1批次(A企業(yè)樣品)最大單個雜質(zhì)為0.6%，與其他批次差異較大，也導(dǎo)致了該批次雜質(zhì)總量最高，為1.1%。其他樣品雜質(zhì)總量為0.3%～0.8%。

檢測中發(fā)現(xiàn)，A企業(yè)樣品在主峰相對保留時間0.16和0.25處有兩個較大雜質(zhì)峰(分別命名為降解雜質(zhì)1和降解雜質(zhì)2)，見圖1，含量分別為0.2%～0.8%和0.8%～1.1%?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)在相對保留時間0.27之前的雜質(zhì)應(yīng)作為輔料扣除。采用該企業(yè)提供的輔料進(jìn)樣，發(fā)現(xiàn)在相同保留時間處輔料峰面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于樣品中雜質(zhì)峰面積，分別為0.06%～0.1%和0.3%～0.4%。因此，上述雜質(zhì)為制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生，應(yīng)作為有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)計算，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中按輔料峰扣除，存在缺陷。

3.1.3 抑菌劑

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了3種抑菌劑的檢驗(yàn)，分別為苯甲酸鈉、苯扎溴銨與羥苯乙酯。本次抽驗(yàn)樣品中共抽到D樣品5批次，羥苯乙酯含量為85.6%～102.9%。C樣品6批次，苯甲酸鈉含量為93.4%～102.1%。未抽到采用苯扎溴銨作為抑菌劑的樣品。檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的對照品溶液的濃度和供試品溶液的濃度差異較大，對照品溶液濃度過高，易造成色譜柱過載，計算結(jié)果誤差較大，需作進(jìn)一步改進(jìn)。

圖1 A企業(yè)樣品有關(guān)物質(zhì)典型HPLC圖譜Fig.1 HPLC chromatogram of the a company samples

此外，本次抽樣最多的A、B企業(yè)共46批樣品均采用硫柳汞作為防腐劑，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未作檢測要求，質(zhì)量不可控。相關(guān)文獻(xiàn)表明[2]，含汞化合物可以抑制細(xì)胞內(nèi)的多種酶，特別是活性中心為巰基的酶，可以多路徑破壞細(xì)胞代謝，造成細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。A、B企業(yè)對硫柳汞的使用是否做到合理使用，需進(jìn)一步研究。

3.1.4 含量測定

5 7批次樣品的含量按標(biāo)示量計均在95.4%～102.8%范圍內(nèi)，平均值為98.9%，總體服從正態(tài)分布。對不同企業(yè)的樣品含量測定結(jié)果進(jìn)行分析，A企業(yè)平均含量為99.2%，RSD為1.7%；B企業(yè)平均含量為98.6%，RSD為1.3%；C企業(yè)平均含量為97.5%，RSD為1.0%；D企業(yè)平均含量為99.9%，RSD為2.1%；各企業(yè)樣品平均含量差異不大，D企業(yè)的數(shù)據(jù)離散程度相對較大，提示該企業(yè)的投料量穩(wěn)定性欠佳。

3.2 探索性研究

通過現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鹽酸林可霉素滴眼液在抑菌劑的使用及雜質(zhì)控制方面存在較大問題。

3.2.1 抑菌劑使用的合理性研究

(1)處方合理性分析：本次抽驗(yàn)涉及的4家企業(yè)使用了3種抑菌劑，分別為硫柳汞、苯甲酸鈉和羥苯乙酯，見表1。輔料包括氯化鈉(滲透壓調(diào)節(jié))、氫氧化鈉、硼砂、磷酸二氫鈉、三乙醇胺等。分析可知，A、B企業(yè)的樣品中硫柳汞與氯化鈉存在配伍禁忌[3]，導(dǎo)致滴眼液中硫柳汞不穩(wěn)定，降解產(chǎn)生雜質(zhì)，存在安全隱患。C、D樣品未發(fā)現(xiàn)配伍禁忌。

此外，對比發(fā)現(xiàn)A企業(yè)處方未遵循中國藥典規(guī)定的抑菌劑選擇最低有效原則，已有文獻(xiàn)報道[4]，滴眼液中硫柳汞含量為0.02mg/mL時其抑菌效力即可達(dá)到藥典要求，A企業(yè)硫柳汞加入量為該有效抑菌濃度的10倍。硫柳汞對眼部組織的傷害不容小視，已有文獻(xiàn)表明[5]，含0.01%～0.1%硫柳汞的GBR(谷胱甘肽碳酸氫鈉林格氏液)灌注角膜，角膜厚度快速和立即增加，1h內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞壞死，長期使用可能引起內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)損害。因此，A企業(yè)抑菌劑加入量過高，處方欠缺合理性。

(2)生產(chǎn)工藝的影響：各企業(yè)均采用稱量、配制、過濾、灌裝、檢驗(yàn)、包裝、入庫等工藝流程，主要區(qū)別在于藥液配制環(huán)節(jié)的溫度控制。A企業(yè)配制溫度為80℃，輔料溶解后直接投入原料，攪拌溶解，自然冷卻(約24h)，再經(jīng)灌裝，檢驗(yàn)合格后入庫。B、C、D企業(yè)的溶解溫度較低，為35～60℃。

采用中國藥典2015年版二部的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，結(jié)果表明，鹽酸林可霉素在常溫條件下非常穩(wěn)定，水溶液96h內(nèi)不會產(chǎn)生新的雜質(zhì)。在80℃下24h，也無明顯雜質(zhì)產(chǎn)生。而硫柳汞穩(wěn)定性差，在常溫下即發(fā)生降解，經(jīng)96h降解為84.7%，降解雜質(zhì)2為0.02%，降解雜質(zhì)1為0.5%。在80℃下，硫柳汞快速降解，經(jīng)24h，降低至72.6%?？梢?，A企業(yè)配制溫度選擇不合理，過高的溫度會加劇硫柳汞降解，產(chǎn)生降解雜質(zhì)，存在安全風(fēng)險。

表1 各企業(yè)使用抑菌劑的作用機(jī)制、抗菌活性及配伍禁忌Tab.1 Mechanism of action of bacteriostat, antibacterial activity and incompatibility

(3)硫柳汞含量及抑菌效力測定：針對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中檢測指標(biāo)的缺失，采用中國藥典2015年版二部的抑菌劑檢查方法，對A、B企業(yè)共46批次樣品的硫柳汞含量進(jìn)行了測定：A企業(yè)25批次樣品，7批次合格，合格率28%，硫柳汞含量為54.4%～84.1%，結(jié)果離散性較大，可見處方和工藝參數(shù)的不合理對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響；B企業(yè)21批次樣品，16批次合格，合格率76.2%，硫柳汞含量為76.3%～84.5%。結(jié)果表明，兩家企業(yè)的硫柳汞在樣品中均已經(jīng)發(fā)生降解，數(shù)據(jù)統(tǒng)計見圖2。

參照中國藥典通則1121抑菌效力檢查法，選取不合格產(chǎn)品進(jìn)行抑菌效力定，結(jié)果表明，雖然硫柳汞已經(jīng)部分降解，但由于加入量過高，其抑菌效力仍可達(dá)到藥典要求。

圖2 硫柳汞含量測定數(shù)據(jù)統(tǒng)計Fig.2 Boxplots of the thiomersal content

(4)硫柳汞降解雜質(zhì)的LC-MS/MS測定：采用A企業(yè)提供的輔料，將氯化鈉與硫柳汞按照處方量進(jìn)行混合，考察硫柳汞降解雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及變化情況。結(jié)果表明，常溫條件下氯化鈉與硫柳汞的反應(yīng)較為強(qiáng)烈，硫柳汞快速降解，混合后含量降解至94.9%，并產(chǎn)生降解雜質(zhì)2，含量為0.5%；在產(chǎn)生降解雜質(zhì)2后，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，24h降解雜質(zhì)2含量逐步減少，產(chǎn)生降解雜質(zhì)1和其他雜質(zhì)；96h，硫柳汞降解為47.3%，降解雜質(zhì)2含量降低為0.3%，降解雜質(zhì)1增加為2.6%，并產(chǎn)生其他雜質(zhì)，詳見圖3。

采用LC-MS/MS法測定并驗(yàn)證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，降解雜質(zhì)2的一級質(zhì)譜(m/z 304.8[M-H]-，153[M-C7H5O2S]+)與2,2'-二硫代二苯甲酸對照品質(zhì)譜圖一致，推斷該雜質(zhì)為2,2'-二硫代二苯甲酸，詳見圖4。

參考相關(guān)文獻(xiàn)方法[6]，在硫代水楊酸溶液中加入雙氧水進(jìn)行氧化，氧化產(chǎn)物為2-亞磺基苯甲酸，將此溶液作為對照品溶液進(jìn)樣，與樣品中降解雜質(zhì)1保留時間相同。降解雜質(zhì)1的一級質(zhì)譜(m/z 184.9[M-H]-，120[M-SO2H]+)與該溶液質(zhì)譜圖一致，推斷降解雜質(zhì)1為2-亞磺基苯甲酸，見圖5～6。

根據(jù)上述結(jié)果，推測反應(yīng)過程為：硫柳汞在氯化鈉存在的條件下，分解為硫代水楊酸和氯化乙基汞。硫代水楊酸不能穩(wěn)定存在，經(jīng)氧化生成較為穩(wěn)定的2,2'-二硫代二苯甲酸。2,2'-二硫代二苯甲酸在乙基汞的作用下，一部分分解轉(zhuǎn)化為硫柳汞，另一部分經(jīng)兩步氧化轉(zhuǎn)化為2-亞磺基苯甲酸，見圖7。

圖3 硫柳汞及降解雜質(zhì)變化情況Fig.3 Statistics on changes in thimerosal and impurities

圖4 降解雜質(zhì)2一級質(zhì)譜圖Fig.4 The MS1 of impurity 2

圖5 硫代水楊酸經(jīng)氧化后質(zhì)譜圖Fig.5 The MS1 of oxidation of thiosalicylic acid solution

圖6 樣品中降解雜質(zhì)1質(zhì)譜圖Fig.6 The MS1 of impurity 1

(5)處方中硫柳汞的合理性：A、B企業(yè)處方中使用硫柳汞作為抑菌劑不合理，硫柳汞與氯化鈉存在配伍禁忌，造成硫柳汞降解產(chǎn)生2,2'-二硫代二苯甲酸和2-亞磺基苯甲酸。A企業(yè)在處方中添加0.02%硫柳汞，為B企業(yè)處方量10倍，加入量過高，存在安全隱患，并且在配制工藝溫度80℃條件下，加速硫柳汞降解，造成降解雜質(zhì)超出現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)限度。眼用藥物中抑菌劑對患者眼部的傷害作用已經(jīng)引起臨床廣泛關(guān)注，汞類抑菌劑對人體組織的傷害不容小視。抗菌類滴眼液中使用汞類抑菌劑存在明顯的安全性風(fēng)險，應(yīng)盡快從處方中去除。

圖7 推測硫柳汞降解反應(yīng)示意圖Fig.7 Proposed route of decomposition of thimerosal

3.2.2 雜質(zhì)譜研究

(1)雜質(zhì)譜建立：林可霉素在發(fā)酵過程中可能伴生的有關(guān)物質(zhì)以及在過量酸性條件下的降解產(chǎn)物成分復(fù)雜，生產(chǎn)廠家不同，菌種不盡相同，導(dǎo)致雜質(zhì)種類及含量也有所不同。

采用中國藥典2015年版二部的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，57批滴眼液樣品及4家企業(yè)提供的鹽酸林可霉素原料共檢出7個主要雜質(zhì)，見圖8，其中林可霉素B為已知雜質(zhì)，經(jīng)分析不同企業(yè)樣品有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)譜，結(jié)果顯示滴眼液雜質(zhì)譜與原料雜質(zhì)譜基本一致，各主要雜質(zhì)均為原料引入，雜質(zhì)含量無明顯差異。

通過LC-MS/MS及與雜質(zhì)對照品定位共確定4個雜質(zhì)，分別為：N-去甲基林可霉素(N-desmethyl lincomycin)、α-酰胺基差向異構(gòu)體(α-amide epimer)、丙烯基類似物和Z-異構(gòu)體(propylidene analogues)。

(2)主要雜質(zhì)溯源：通過強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，分析主要影響因素及雜質(zhì)來源，見表2，降解試驗(yàn)條件如下：①堿破壞：取本品，加入5mol/L的氫氧化鈉溶液2mL，在100℃水浴中加熱30min后取出放冷至室溫，加5mol/L的鹽酸溶液2mL中和；②酸破壞：取本品，加入5mol/L的鹽酸溶液2mL，在100℃水浴中加熱10min后取出放冷至室溫，加入5mol/L的氫氧化鈉溶液2mL中和；③氧化破壞：取本品，加入10%過氧化氫溶液5mL，放置10min；④光照破壞：取本品，在4000Lx光強(qiáng)度下放置48h；⑤高溫破壞：取本品，在60℃水浴中加熱30min后取出放冷至室溫。

圖8 鹽酸林可霉素有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)譜圖Fig.8 The chromatogram of lincomycin hydrochloride in related substances

(3)雜質(zhì)控制建議：鹽酸林可霉素的主要雜質(zhì)為雜質(zhì)A和B。57批樣品均檢出上述兩種雜質(zhì)，經(jīng)二元相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)A和雜質(zhì)B均與雜質(zhì)總量呈正相關(guān)(P＜0.01)。提示雜質(zhì)A和B是本品的主要雜質(zhì)，在生產(chǎn)過程或儲存環(huán)境降解均可使其增加。

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中已對雜質(zhì)A進(jìn)行控制。建議增加特定雜質(zhì)B(丙烯基類似物和Z-異構(gòu)體，相對保留時間1.2和1.3)的控制，使標(biāo)準(zhǔn)更加完善。由于本次抽驗(yàn)樣品中雜質(zhì)C(N-去甲基林可霉素)的量均小于0.05%，暫無控制的必要。

3.2.3 抑菌劑測定方法的完善

現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)主要存在以下問題：①抑菌劑含量采用外標(biāo)法計算，對照品溶液的濃度和供試品溶液的濃度差異較大，使計算結(jié)果產(chǎn)生較大誤差。②抑菌劑種類的控制存在欠缺，本次抽驗(yàn)的57批次樣品中46批次采用硫柳汞作為抑菌劑，所占比例較大，建議增加硫柳汞的檢測。

表2 主要雜質(zhì)溯源Tab.2 The impurity sources and results

(1)對照品溶液濃度的修訂：在實(shí)際檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，苯甲酸鈉供試品溶液濃度(0.32mg/mL)和對照品溶液濃度(8mg/mL)相差較大。若按照藥典規(guī)定的對照溶液濃度進(jìn)樣，會造成色譜柱過載，出現(xiàn)平頭峰，嚴(yán)重影響計算的準(zhǔn)確性。為減小誤差，建議對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改，同時增加硫柳汞的檢測，修訂為“精密稱取苯甲酸鈉、苯扎溴銨、羥苯乙酯或硫柳汞對照品適量，加流動相溶解并稀釋制成約含苯甲酸鈉0.3mg/mL、苯扎溴銨0.lmg/mL、羥苯乙酯0.08mg/mL、硫柳汞0.01mg/mL的溶液，作為對照品溶液”。

(2)柱溫的影響：現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)抑菌劑檢測方法(同含量、有關(guān)物質(zhì)檢測方法)未明確規(guī)定柱溫，檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)硫柳汞峰保留時間受柱溫影響較大，柱溫不合適會導(dǎo)致硫柳汞峰與雜質(zhì)峰或林可霉素峰重合，影響有關(guān)物質(zhì)和含量的計算結(jié)果。采用不同品牌的色譜柱，對柱溫進(jìn)行考察，結(jié)果見表3。建議根據(jù)不同的色譜柱選擇合適的柱溫(40～50℃)，確保硫柳汞峰與林可霉素峰及其他雜質(zhì)的分離，避免對檢測結(jié)果造成誤差。

4 結(jié)論

本次藥品評價性抽驗(yàn)結(jié)果顯示，依照現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，全部57批樣品均符合規(guī)定。但是部分企業(yè)處方中存在配伍禁忌，抑菌劑使用不合理，存在安全隱患。因此，國產(chǎn)鹽酸林可霉素滴眼液總體質(zhì)量狀況“一般”。

建議中國藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步完善：(1)提高有關(guān)物質(zhì)的控制水平，完善檢測方法，明確色譜條件的柱溫，并增加制定降解雜質(zhì)B的控制限度。(2)修訂抑菌劑檢查中對照品溶液的配制濃度，減小誤差，確保結(jié)果準(zhǔn)確性。

表3 不同品牌色譜柱最佳柱溫試驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Results of optimum column temperature for different chromatographic columns

另外，建議A、B企業(yè)對處方及生產(chǎn)工藝進(jìn)行完善：(1)選用其他類型抑菌劑代替硫柳汞，避免配伍禁忌產(chǎn)生雜質(zhì)對人體造成危害。(2)嚴(yán)格控制抑菌劑的使用量，遵循最低有效原則，避免過量添加。(3)降低配液溫度，避免工藝參數(shù)不合理造成雜質(zhì)超標(biāo)，將安全風(fēng)險降至最低。