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        GC-MS法測(cè)定鹽酸金霉素眼膏中的15種鄰苯二甲酸酯

        2019-03-29 05:21:24陳希段和祥劉緒平
        中國(guó)抗生素雜志 2019年3期
        關(guān)鍵詞:眼膏金霉素鄰苯二甲酸

        陳希 段和祥 劉緒平

        (江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院,江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心,南昌 330029)

        鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)(phthalate acid esters, PAEs)作為增塑劑被普遍應(yīng)用于食品包裝材料、塑料玩具和塑料醫(yī)療器械中[1-3]。對(duì)PAEs的安全性評(píng)估表明,其對(duì)動(dòng)物明確的有致畸和致突變作用,且具有類(lèi)環(huán)境激素功效,對(duì)機(jī)體顯示出較強(qiáng)的內(nèi)分泌干擾性[4-8]。衛(wèi)生部公告(2011年第16號(hào))已明確將鄰苯二甲酸二異丁酯(DIBP)、鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)等17種PAEs規(guī)定為違法添加的非食品物質(zhì),禁止在食品中使用。但由于食品包裝材料中的PAEs在使用中會(huì)遷移到食品中,衛(wèi)辦監(jiān)督函(2011年第551號(hào))又進(jìn)一步規(guī)定食品包裝材料中的PAEs應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《食品容器、包裝材料用添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB9685)中規(guī)定的種類(lèi)、范圍和特定遷移量或殘留量的要求,且不得用于油脂類(lèi)食品和嬰幼兒食品;同時(shí)規(guī)定食品、食品添加劑中的DEHP、DINP和DBP最大殘留量分別為1.5、9.0和0.3mg/kg[9-11]。

        鹽酸金霉素眼膏中凡士林和液體石蠟占處方量的95%以上,上述輔料收載于中國(guó)藥典2015年版,但均未對(duì)PAEs進(jìn)行控制[12-13]。凡士林和液體石蠟均為弱極性化合物,易富集PAEs,如采用了不恰當(dāng)?shù)陌b材料等,可能導(dǎo)致PAEs污染藥品。本文采用氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)對(duì)鹽酸金霉素眼膏中的PAEs進(jìn)行檢測(cè),以評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否有被PAEs污染的風(fēng)險(xiǎn)。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        7890B-7000C氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(Aglient公司),MS205DU電子天平(Mettler Toledo公司),N-EVAP24氮吹儀(Organomation公司),DL-6000B離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠),GENIUS 3渦旋振蕩器(IKA公司)。10mL具塞刻度試管,所用玻璃儀器清凈后,用超純水清洗3次,丙酮浸泡1h后再在200℃下烘烤2h,冷卻后備用。

        1.2 材料和試劑

        正己烷、乙腈為色譜純,鄰苯二甲酸酯混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(15種組分名稱詳見(jiàn)表1,來(lái)源:上海安譜試驗(yàn)科技股份有限公司,批號(hào):312542,各組分濃度均為1000μg/mL)?;旌蠘?biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液:移取鄰苯二甲酸酯混合標(biāo)準(zhǔn)溶液0.5mL置于50mL量瓶中,用乙腈稀釋并定容至刻度,作為混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液(10μg/mL)。樣品為210批次鹽酸金霉素眼膏(2018年國(guó)家藥品計(jì)劃抽驗(yàn)樣品)。

        2 方法與結(jié)果

        表1 鄰苯二甲酸酯定量和定性選擇離子表Tab.1 Quantitative and qualitative selection of PAEs ion meter

        2.1 儀器條件

        色譜條件:DB-5MS毛細(xì)管柱(30m×0.25mm,0.25μm),載氣:高純氦氣。進(jìn)樣口溫度:260℃;進(jìn)樣方式:直接進(jìn)樣(不分流);進(jìn)樣體積:1μL;流速:1.0mL/min。升溫程序:初始柱溫60℃,保持1min;以20℃/min升溫至220℃,保持1min;再以5℃/min升溫至250℃,保持1min;再以20℃/min升溫至290℃,保持7.5min。

        質(zhì)譜條件:離子源溫度:230℃;電離能量:70eV,GC/MC傳輸線溫度:280℃;溶劑延遲:7min;電離方式:電子轟擊源;監(jiān)測(cè)方式:選擇離子監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)離子詳見(jiàn)表1。

        2.2 樣品提取

        稱取混合均勻的眼膏1.0g,置于10mL具塞刻度試管中,加乙腈飽和的正己烷6mL,渦旋振蕩使基質(zhì)溶解,2000r/min離心5min,取上清液3mL至另一具塞刻度試管中,加正己烷飽和的乙腈3mL,振蕩提取1min,收集乙腈層。再用正己烷飽和的乙腈按上述步驟提取2次,合并乙腈層,渦旋混勻,氮吹盡干,再補(bǔ)加乙腈至1mL,渦旋混勻作為待測(cè)溶液(必要時(shí)離心)。

        2.3 線性

        移取混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液適量,加乙腈稀釋成濃度為50、100、250、500、750、1000、2000和4000ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)曲線系列溶液。

        分別精密量取上述系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液各lμL,分別注入GC-MS儀,記錄質(zhì)譜圖。以系列各組分標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為橫坐標(biāo),各組分峰面積為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。各組分分離效果較好,且能在30min內(nèi)完成分析,各組分的總離子流圖詳見(jiàn)圖1。繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果表明,各組分在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均大于0.997,詳見(jiàn)表2。

        2.4 檢出濃度和定量濃度

        圖1 鄰苯二甲酸酯標(biāo)準(zhǔn)混合溶液總離子流圖Fig.1 Total ion chromatogram of PAEs standard mixed solution

        表2 鄰苯二甲酸酯線性方程及其相關(guān)系數(shù)Tab.2 The linear equations of PAEs and their correlation coef fi cients

        分別移取混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液適量,加乙腈稀釋成濃度為15和50ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,精密吸取上述兩種標(biāo)準(zhǔn)混合溶液各1μL,注入GC-MS儀,記錄質(zhì)譜圖。15和50ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液各組分在定量離子圖譜中信噪比分別滿足1:3和1:10,可以分別作為15種鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)檢測(cè)儀器的檢出限和定量限。按“2.2”項(xiàng)步驟制備樣品時(shí),15種鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)檢測(cè)檢出濃度可定為0.03mg/kg,定量濃度可定為0.1mg/kg。

        2.5 精密度

        精密量取濃度約為500ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液1μL,連續(xù)進(jìn)針6次,記錄質(zhì)譜圖,計(jì)算各組分峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD),結(jié)果15種鄰苯二甲酸酯的RSD均小于5%,結(jié)果表明儀器精密度良好。

        2.6 準(zhǔn)確度和重復(fù)性

        取混合均勻的空白試樣1.0g,置于10mL具塞刻度試管中,加乙腈飽和的正己烷6mL,渦旋振蕩使基質(zhì)溶解,2000r/min離心5min,取上清液3mL至另一具塞刻度試管中,加濃度為1000ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液1mL后再加正己烷飽和的乙腈2mL,振蕩提取1min,收集乙腈層。再用正己烷飽和的乙腈按上述步驟提取2次,合并乙腈層,渦旋混勻,氮吹盡干,再補(bǔ)加乙腈至1mL,渦旋混勻作為待測(cè)溶液平行制備6份。15種鄰苯二甲酸酯類(lèi)化合物的平均回收率為71%~117%,回收率的RSD為0.8%~5.2%,表明本方法準(zhǔn)確度和重復(fù)性結(jié)果良好,結(jié)果詳見(jiàn)表3。

        2.7 樣品測(cè)定

        對(duì)210批鹽酸金霉素眼膏進(jìn)行檢測(cè),僅27批次未檢出鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì),其余183批次樣品均檢測(cè)出一定濃度的的DIBP、DBP和DEHP。樣品中DBP含量大于10mg/kg的共有9批次(最高為48mg/kg),均為C企業(yè)樣品,涉及6個(gè)批號(hào);樣品中DEHP含量大于50mg/kg的共有5批次(最高為80mg/kg),均為F企業(yè)樣品,涉及2個(gè)批號(hào)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表4~5。

        3 討論

        3.1 測(cè)定方法的優(yōu)化

        本文采用GC-MS測(cè)定了鹽酸金霉素眼膏中DIBP、DBP、DEHP等15種PAEs,具有前處理簡(jiǎn)單、分析時(shí)間快、檢出濃度低、回收率高、重復(fù)性好等特點(diǎn)?;跇悠分宣}酸金霉素不能溶于正己烷的特點(diǎn),樣液制備時(shí)先用乙腈飽和正己烷溶解眼膏基質(zhì),再通過(guò)離心沉淀去除鹽酸金霉素。由于正己烷在乙腈中具有一定的溶解性,如果樣液制備時(shí)采用乙腈萃取,可導(dǎo)致正己烷層體積逐漸減少,乙腈層最終提取體積超過(guò)9mL,經(jīng)氮吹液體更加渾濁,基質(zhì)干擾更強(qiáng)烈;本研究采用正己烷和乙腈相互飽和的溶液溶解基質(zhì)并萃取,能一定程度解決上述問(wèn)題。

        表3 鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)測(cè)定準(zhǔn)確度和重復(fù)性結(jié)果表Tab.3 Determination of accuracy and repeatability of PAEs

        表4 鹽酸金霉素眼膏測(cè)定數(shù)據(jù)(1)Tab.4 Chlortetracycline hydrochloride eye ointment measurement data (1)

        表5 鹽酸金霉素眼膏測(cè)定數(shù)據(jù)(2)Tab.5 Chlortetracycline hydrochloride eye ointment measurement data (2)

        3.2 DBP、DEHP、DIBP安全性問(wèn)題

        經(jīng)調(diào)研,鹽酸金霉素眼膏的生產(chǎn)工藝中均未涉及到PAEs。此次210批鹽酸金霉素眼膏中,DEHP和DBP含量最高值分別為80和48mg/kg,DEHP和DBP檢出平均值為7.8和2.5mg/kg,遠(yuǎn)高于上述成分在我國(guó)食品批準(zhǔn)中的限值和包裝材料所允許的遷移值。C企業(yè)個(gè)別批次的DBP和F企業(yè)個(gè)別批次的DEHP含量異常高,且這兩家企業(yè)DBP和DEHP檢出平均濃度也為7家企業(yè)中最大。此外,產(chǎn)品中DIBP的檢出率高達(dá)55%,檢出濃度平均為0.12mg/kg。鑒于GB 9685-2016已將DIBP從鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)的使用范圍中刪除,提示其可能存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)果提示,鹽酸金霉素眼膏生產(chǎn)企業(yè)尚未意識(shí)到產(chǎn)品已被PAEs污染及可能帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)。鑒于PAEs存在的致突變、致癌作用和生殖毒性等危害,企業(yè)有必要對(duì)上述現(xiàn)象進(jìn)行自查,確定鹽酸金霉素眼膏中DIBP、DBP、DEHP的來(lái)源,進(jìn)而控制產(chǎn)品被PAEs污染的風(fēng)險(xiǎn)。

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