江海麗，王明琦，張梅，李平

伊立替康(Irinotecan,CPT-11)是DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑,用于標準化療方案治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的一線治療[1]。此外,對肺、胃、胰腺、乳腺惡性腫瘤及等也有一定療效。臨床使用伊立替康的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性及遲發(fā)性腹瀉，且發(fā)生率高,單藥使用所致嚴重腹瀉的發(fā)生率在20%左右[2],聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/CF)用藥嚴重腹瀉的發(fā)生率為30%～44%[3],為劑量限制性毒性反應(yīng)，臨床常導(dǎo)致化療方案提前中止，嚴重影響了腫瘤病人生活質(zhì)量及治療效果，甚至縮短了病人的生存期及降低病人生存率[4]。中醫(yī)藥在CPT-11所致腹瀉的治療上有一定的特色，越來越多學(xué)者在臨床中采用中藥復(fù)方或中藥單體治療CPT-11引發(fā)腹瀉取得了較好的療效[5-8]。

課題組長期專注于CPT-11所致腹瀉治療的研究，并在中西醫(yī)結(jié)合治療上取得了一定成就。現(xiàn)將半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸治療CPT-11腸黏膜損傷所致腹瀉的臨床療效報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年10月至2018年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科及安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科的住院病人，接受過CPT-11單藥或聯(lián)合方案化療，并出現(xiàn)急性或遲發(fā)性腹瀉的病人40例。采用隨機數(shù)字表法，將納入研究的40例病人隨機分為治療組20例，對照組20例。治療組中男性3例，女性17例，年齡范圍為39～70歲，年齡(54.00±9.22)歲；對照組中男性2例，女性18例，年齡范圍為40～70歲，年齡(54.35±8.99)歲。腸炎分度(RE分度),治療組:Ⅰ期6例，Ⅱ期10例，Ⅲ期4例，Ⅳ期0例；對照組:Ⅰ期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期3例，Ⅳ期0例。病種,治療組：腸癌14例，肺癌3例，胃癌2例，乳腺癌1例；對照組：腸癌16例，肺癌2例，胃癌1例，乳腺癌1例?？ㄊ显u分(karnofsky，KPS)，治療組：70分10例，80分9例，90分1例，100分0例；對照組：70分11例，80分8例，90分1例，100分0例。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2病例的納入標準①符合CPT-11所致腹瀉的診斷標準(較化療前大便次數(shù)明顯增多；伴有腹痛腹脹；大便質(zhì)軟或稀溏；感覺乏力)；②預(yù)計生存期>6個月；③KPS評分>60分；④本人同意參加本次研究，并簽署知情同意書[9]。

1.3病例的排除標準①排除其他胃腸道疾病及腫瘤復(fù)發(fā)；②合并有嚴重感染或嚴重心肺功能不全者；③預(yù)計生存期<6個月；④存在嚴重的肝腎功能損害；⑤伴有精神異?；蛞庾R功能障礙[9]。

1.4藥物的來源和制備所有中藥均由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一熬制。加味半夏瀉心湯由姜半夏10 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、干姜6 g、陳皮10 g、黃芩10 g、雞內(nèi)金20 g、生甘草5 g組成。亮菌混合液由0.9%生理鹽水50 mL、亮菌口服液10 mL(合肥誠志生物制藥有限公司，國藥準字H34020002，生產(chǎn)批號20160702、20170410、20180109等)、蒙脫石散1袋、地塞米松5 mg及慶大霉素8萬U組成。

1.5治療方法

1.5.1治療組 給予加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸。確診為CPT-11遲發(fā)性腹瀉的病人，給予加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸，每日1次，藥溫控制在37～38 ℃。灌腸后至少保留15 min，連續(xù)治療14 d為一個療程。

1.5.2對照組 將亮菌口服液1支，蒙脫石散1袋，慶大霉素8萬U及地塞米松5 mg混合液溶入50 mL生理鹽水，制成亮菌混合液進行灌腸，控制溫度在37～38 ℃，保留灌腸過程同治療組，連續(xù)治療14 d為一個療程。

1.6觀察指標與療效標準分別于治療前及完成治療療程后對病人的臨床療效、癥狀積分、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等進行評價。

1.6.1臨床療效評價 參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)病證診斷療效標準》(2017版)的相關(guān)規(guī)定?？傆行?[(痊愈+有效)/總例數(shù)]×100%。①臨床治愈：大便頻次及性狀正常,伴隨癥狀消失,大便常規(guī)及OB實驗陰性；②有效：大便頻數(shù)較前好轉(zhuǎn)，便質(zhì)近似成形,其他癥狀改善；③無效：癥狀體征未見明顯改善甚至加重[9]。

1.6.2癥狀積分評定 主要包括大便頻率及大便性狀、腹痛三大因素。大便頻率及性狀評分則設(shè)定為:每天大便頻率大于3次，大便成形(0分)；每天大便頻率3～4次，大便不成形(1分)；每天大便頻率大于5～10次，大便稀溏(2分)；每天大便頻率大于10次，水樣便(3分)。腹痛評分設(shè)置為“沒有(0分)、有時(1分)、經(jīng)常(2 分)、總是(3 分)”四個選項[9]。

1.6.3生活質(zhì)量評定 生活質(zhì)量改善情況以KPS評分為標準，評價兩組病人治療前和治療后生活質(zhì)量狀況。評分越高表明生活質(zhì)量越高。

1.6.4不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組藥物使用期間是否出現(xiàn)腹痛加重、腹瀉加重、惡心嘔吐、肛門墜脹、瘙癢等局部不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料比較兩組病人的性別、年齡、病種、RE分度、KPS評分，統(tǒng)計學(xué)分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，一般資料具有可比性。具體見表1。

表1 伊立替康腸黏膜損傷40例一般臨床資料的分組比較

2.2兩組治療總有效率比較治療組總有效率90%高于對照組總有效率70%。見表2。

表2 伊立替康腸黏膜損傷40例予不同藥液灌腸治療療效的分組比較/例(%)

注：兩組比較，aχ2=9.668，P=0.022

2.3兩組治療前后各癥狀積分比較治療前兩組癥狀積分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后治療組的癥狀積分較對照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具體見表3。

表3 伊立替康腸黏膜損傷40例癥狀積分變化的分組比較/(分，

2.4兩組病例治療前后KPS評分比較兩組中治療后的KPS評分均較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；然而治療組病人KPS評分提升較對照組大，具體見表4。

表4 伊立替康腸黏膜損傷40例治療前后KPS評分分組比較/(分，

注：與對照組治療后比較，aF=6.066，P=0.018

2.5不良反應(yīng)兩組藥物治療過程中均未出現(xiàn)腹痛加重、腹瀉加重、惡心嘔吐、肛門墜脹、瘙癢等局部不良反應(yīng)。

3 討論

CPT-11為半合成喜樹堿衍生物，在體內(nèi)經(jīng)羧酸醋酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-輕基喜樹堿， 7-乙基-10-輕基喜樹堿是一種強效DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(Topo I)，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)[10-14]。

伊立替康所致的腸黏膜損傷引發(fā)腹瀉的機制目前主要認為：藥物直接損傷腸黏膜，主要是CPT-11經(jīng)肝臟代謝后主要代謝產(chǎn)物SN-38造成腸黏膜損傷；藥物引起腸道組織內(nèi)炎性因子前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TXA2)升高，刺激結(jié)腸分泌及腸蠕動而引起腹瀉，同時還抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制電解質(zhì)在腸道內(nèi)的吸收，進而損傷腸黏膜屏障功能[6,14-15]。洛派丁胺為目前CPT-11所致腹瀉的主要用藥[16]，但副作用大，如引發(fā)麻痹性腸梗阻等[17]，在一定程度上限制臨床用藥。因此，開發(fā)能高效緩解CPT-11所致腸粘膜損傷的藥物成為亟待解決的問題[18]。

中醫(yī)認為，腫瘤病人多年老體弱,且患病日久,正氣已虧,氣虛陽衰,虛寒體質(zhì)者多見?；熀笃⑽父犹撊?水谷不化,水濕內(nèi)生,濕熱邪毒流注大腸,分清泌濁功能失常而發(fā)腹瀉?；静C屬本虛標實之證，本虛為惡性腫瘤病人本身受癌毒侵襲日久后正氣漸虛，臟腑功能失常；標實為化療藥毒侵襲對病人全身尤其是胃腸道的損害。本病病位在腸道，涉及脾、肝、腎多個臟器，故治療上應(yīng)標本兼顧，辨證論治，調(diào)和中焦脾胃為主，并結(jié)合病人癥狀表現(xiàn)，配合采用清熱化濕、疏肝理氣等不同治法[19-22]。

本研究中加味半夏瀉心湯的組方中姜半夏和胃降逆、苦辛溫燥、散結(jié)消痞，干姜溫中散寒、助半夏溫胃消痞以和陰；黃芩苦寒清降、清瀉里熱以和陰；炒白術(shù)、茯苓兩者相輔相成，健脾助運之功益彰；陳皮疏理氣機、調(diào)暢氣機；雞內(nèi)金健運脾胃。張蕾和李平[23]發(fā)現(xiàn)加味半夏瀉心湯有預(yù)防CPT-11遲發(fā)性腹瀉的療效,可降低其發(fā)生率,并提高生活質(zhì)量。亮菌混合液主要成分亮菌多糖在改善腸道癥狀方面有一定作用。尤偉等[24]發(fā)現(xiàn)亮菌多糖對順鉑化療后所致的小鼠腸黏膜損傷具有保護作用，其機制為亮菌多糖對小鼠腸黏膜損傷后的腸道細胞增殖與修復(fù)具有刺激作用,同時亮菌多糖可提高腸黏膜組織中表皮生長因子含量，由此可見亮菌對腸道炎性病變具有一定的治療效果，同時聯(lián)合地塞米松可能起到增效作用。目前治療CPT-11腹瀉以口服西藥或保留灌腸為主，其中保留灌腸治療能使藥物直接與腸黏膜接觸，直達病灶，對局部病灶起到消炎鎮(zhèn)痛等作用[25-26]。因此，本研究用加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸治療CPT-11腸黏膜損傷具有一定的優(yōu)勢。結(jié)果顯示治療組20例，總有效率90%；對照組20例，總有效率70%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對照組。治療后治療組的腹痛及大便性狀改變均較對照組下降明顯，分別P=0.039,P=0.029，治療組優(yōu)于對照組；經(jīng)治療后兩組卡氏評分均數(shù)的方差分析顯示：F=6.066，P=0.018，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組；兩組在治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸可有效提高CPT-11腸黏膜損傷的臨床療效,改善病人的癥狀與體征，并可提高病人的生活質(zhì)量及治療的信心；安全性可靠，無明顯不良反應(yīng)。本課題作為探索性研究，由于進行時間較短，觀察指標相對不足，樣本量也相對不足，同時尚還缺乏動物實驗做支撐，因此本項目有待進一步深入探究，為CPT-11腸黏膜損傷的治療研究出一套完整有效的方案。