劉婷，段愛雄，韓光鋒

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，流行于中國沿海地區(qū)，由于生活方式改變及生活壓力增大，其發(fā)病率逐年升高，2012年全世界新發(fā)鼻咽癌86 700例[1]。與其他頭頸部腫瘤不同，因解剖位置深及對放療高度敏度性導致其最核心的治療方法是放療，而不是手術(shù)[2]。放療較好的控制了局部病灶，早期單純放療5年總生存率約80%[3]，而約60%～70%的鼻咽癌確診時已經(jīng)處于局部晚期了，晚期鼻咽癌5年生存率卻很低[4]。目前推薦使用同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，來自Baujat等[5]的薈萃分析提示同步放化療可使局部晚期鼻咽癌5年生存率僅提高4%～6%，其失敗的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移。因此，如何降低遠處轉(zhuǎn)移成為當前主要研究方向之一。據(jù)大量研究證實，誘導化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，其治療效果顯著，可以降低遠處轉(zhuǎn)移，從而提高病人生存率[6-8]。因此，本研究旨在探討誘導化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌近、遠期療效及毒副作用，選取102例局部晚期鼻咽癌病人，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2014年12月安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院經(jīng)病理確診的初治鼻咽癌病人102例，均為Ⅲ期或者Ⅳ期，按隨機數(shù)字表法分為試驗組(52例)及對照組(50例)，入組標準為①經(jīng)病理活檢確診的非角化鼻咽癌；②分期為T3-4N2-3M0；③年齡范圍為18～70歲；④KPS評分(卡式評分，功能狀態(tài)評分標準)≥70分；⑤排除放化療禁忌證，均簽訂放化療知情同意書；⑥預期生存時間大于6個月。排除標準：①既往接受過放化療；②合并有其他癌癥；③嚴重心律失常，冠心病，精神疾病，懷孕或者哺乳期婦女。試驗組與對照組的病人的性別、年齡、KPS評分、臨床分期這些基本特征方面比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法①誘導化療：利用紫杉醇(135 mg/m2，d1)以及奈達鉑(80 mg/m2，d1)靜脈滴注，治療前12 h予以口服地塞米松抗過敏，化療中進行常規(guī)止吐、護胃等綜合處理，每3周1次，行2周期化療。

表1 兩組鼻咽癌病人的臨床資料特征分析/例

②同步放化療：試驗組在誘導化療結(jié)束21 d后行同步放化療。放療：調(diào)強放療，放療設(shè)備采用的是德國西門子全數(shù)字化、模塊化高能雙光子直線加速器，美國ADAC公司Pinnacle治療計劃系統(tǒng)，德國西門子CT模擬定位機，采用CT掃描與放療一致的頭模固定病人仰臥體位，CT模擬定位掃描從病人頭頂以上3 mm開始掃描到胸骨上窩水平，約掃描100層圖像，層約3 mm，完成后圖像資料傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)；靶區(qū)確定及處方劑量：鼻咽原發(fā)大體腫瘤及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總劑量為7 000 cGy，亞臨床病灶及高危淋巴結(jié)區(qū)總劑量為6 600 cGy，頸部預防照射區(qū)(高危淋巴結(jié)以外的頸部淋巴結(jié))總劑量為5 400 cGy，5次/周，連續(xù)6周。同步化療：利用奈達鉑(80 mg/m2，d1)化療，放療的第1、22、43天予以化療。

1.3觀察指標觀察并記錄試驗組和對照組的近、遠期療效及不良反應(yīng)：近期療效按腫瘤療效評定標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR為有效率。隨訪1、2、3年總生存率，1、2、3年無疾病進展生存率以及毒副作用，治療毒副作用采用美國國家癌癥研究所的癌癥治療評價程序的常見不良事件評價標準(CTCAEV3.0)?？偵嫫冢捍_診鼻咽癌后隨機分組開始到因任何原因引起死亡的時間。無疾病進展生存時間：確診鼻咽癌后隨機分組開始到腫瘤病灶出現(xiàn)增大或者轉(zhuǎn)移的時間。

1.4隨訪全部治療結(jié)束后2年以內(nèi)每3個月隨訪1次，2年以上6個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容主要包括：血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤指標等血液檢查、體格檢查、胸腹部CT、鼻咽及頸部MRI、 全身ECT骨掃描檢查。所有病人均隨訪至2017年12月，全組無失訪病例。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件包進行處理。行Kaplan-Meier法計算生存率。等級資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組近期療效比較放療結(jié)束3個月，兩組療效差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。如表2。

表2 兩組鼻咽癌病人不同治療方案的近期療效比較

2.2兩組毒副反應(yīng)試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。如表3。

表3 兩組鼻咽癌病人不同治療方案的毒副作用發(fā)生情況比較/例

2.3兩組遠期療效比較隨訪截止時間為2017年12月。試驗組隨訪1、2、3 年總生存率分別為100.0%、93.7%、84.7%，對照組隨訪1、2、3年總生存率94.0%、85.7%、70.1%，繪制兩組總生存率曲線圖為圖1，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。試驗組1、2、3年無疾病進展生存率，分別為98.0%、91.6%、80.4%，對照組1、2、3年無疾病進展生存率88.0%、75.1%、67.4%,繪制兩組無疾病進展生存率曲線圖為圖2，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.041)。

3 討論

由于鼻咽癌對放化療敏感，聯(lián)合放化療是治療局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，自從INT-0009研究和幾個隨機試驗公布后，同步放化療成為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案[9]，然而同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的遠處轉(zhuǎn)移率仍較高[10]。輔助化療的主要作用是殺滅局部可能殘留的腫瘤細胞及全身亞臨床轉(zhuǎn)移灶，理論上可以提高局部控制率，減少遠處轉(zhuǎn)移，提高生存率，然而，由于病人經(jīng)歷了同步放化療的毒副反應(yīng)的痛苦，輔助化療的耐受性減低且依從性差，大約只有60%～70%病人能接受2～3周期的輔助化療，并且多個Ⅲ期臨床試驗及meta分析證實輔助化療對病人生存率并沒有明顯改善[11]。因此，尋找更有效，毒性更小的治療方案已經(jīng)成為當前醫(yī)學界的研究熱點。有關(guān)研究報告清楚表明誘導化療病人耐受性及依從性確實大大提高，并且誘導化療序貫同步放化療較單純同步放化療可減低遠處轉(zhuǎn)移，提高生存率[12]，其理論背景有較快的減少腫瘤負荷及消除亞臨床病灶、腫瘤血管良好對化療更敏感、并且對放療有增敏效果等優(yōu)點[13-14]。2009年Hui等[15]報道了一項Ⅱ期隨機臨床試驗，共入組65例局部晚期鼻咽癌病人，通過電腦隨機分為試驗組和對照組，試驗組為TP(紫杉醇聯(lián)合奈達鉑)方案(多西他賽75 mg/m2，順鉑75 mg/m2)誘導化療序貫同步放化療，對照組單純同步放化療，同期化療方案為順鉑40 mg/m2，每周1次，誘導化療3周1次，共2周期，其研究結(jié)果提示3年總生存率兩組差異有統(tǒng)計學意義，分別為94.1%、67.7%。Zheng等[16]研究報告60例局部晚期鼻咽癌接受2周期的誘導化療(奈達鉑100 mg/m2及5-氟尿嘧啶700 mg/m2連續(xù)泵注)后行同步放化療，同期化療為第1、21、43天行奈達鉑100 mg/m2，其3年無疾病進展生存率是75%，3年總生存率為85.5%。本研究的主要目的是探討誘導化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效，將總生存率及無疾病進展生存率作為療效觀察的主要終點，結(jié)果顯示1、2、3年總生存率及無疾病進展生存率有顯著的改善，差異有統(tǒng)計學意義，以上研究結(jié)果與本研究一致。

前瞻性研究表明，新輔助化療用PF(順鉑和5-氟尿嘧啶)方案誘導化療治療鼻咽癌的有效率達到75%，但完全緩解率相對較低，僅約20%。近年來，TPF方案(紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶)在頭頸癌，包括鼻咽癌治療中有較好的療效，完全緩解率增加一倍，總有效率高達93%。然而，TPF誘導化療的血液毒性，尤其是中性粒細胞減少癥，相比PF方案顯著增加，病人治療風險增大[17]。有關(guān)研究證實紫杉醇聯(lián)合奈達鉑方案廣泛用于頭頸部腫瘤，并取得顯著療效[18-19]。順鉑是目前抗腫瘤活性較強的藥物之一，且廣泛用于治療多種非間質(zhì)性腫瘤，但是臨床使用過程中病人常出現(xiàn)比較嚴重的消化道反應(yīng)及腎功能損害，而奈達鉑是第二代鉑類衍生物，具有抗腫瘤效果強且毒副作用小的優(yōu)點。紫杉醇是一種通過抑制微管解聚，進而抑制細胞分裂和增殖作用的藥物，神經(jīng)毒性小，且具有顯著的放療增敏作用，在頭頸部腫瘤治療中廣泛與鉑類聯(lián)用。因而，本研究選擇了奈達鉑聯(lián)合紫杉醇方案誘導化療，其是一種安全有效治療鼻咽癌的化療方案。

本研究結(jié)果顯示采用奈達鉑聯(lián)合紫杉醇誘導化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，病人毒副反應(yīng)可耐受，且療效顯著。綜上，奈達鉑聯(lián)合紫杉醇誘導化療序貫同步放化療是一種有效安全的治療局部晚期鼻咽癌的方法，但是因為本研究隨訪時間較短，且入組病例數(shù)量有限，有待進一步通過大型隨機試驗及長期隨訪結(jié)果來驗證。

(本文圖1,2見插圖4-2)