趙曉飛，林棟棟，李寧，臧運(yùn)金，郭慶良，武聚山

門(mén)靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）形成的概念是由Beeckman Delatour[1]在1895年首先提出，是指門(mén)靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈或肝內(nèi)門(mén)靜脈分支內(nèi)的血栓形成。PVT被認(rèn)為是脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后潛在的致命性并發(fā)癥,其發(fā)生率為6.3%～37.9%[2-4]。研究表明，高凝狀態(tài)、血流速度降低、內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥可導(dǎo)致PVT的產(chǎn)生，但這些結(jié)論仍有爭(zhēng)議[5-10]。不完全的PVT導(dǎo)致廣泛的肝門(mén)靜脈側(cè)支血流受阻，進(jìn)而發(fā)展為門(mén)靜脈海綿樣變性（cavernous transformation of the portal vein，CTPV），而完全PVT可增加上消化道出血、頑固性腹水、便血、腸梗阻、甚至腸道缺血性壞死的風(fēng)險(xiǎn)，也可以使肝功能惡化，甚至出現(xiàn)肝昏迷或肝衰竭[11，12]，而術(shù)前已經(jīng)存在的門(mén)靜脈血栓在行脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后則導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大，目前尚無(wú)系統(tǒng)性關(guān)于此類(lèi)患者術(shù)后抗凝治療方案的報(bào)道。本研究回顧性分析了我院48例脾切除聯(lián)合斷流術(shù)治療患者的臨床資料，旨在探討應(yīng)用華法林控制PVT的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年4月～2015年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院普外科中心收治的術(shù)前存在門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓患者48例，男性34例，女性14例；年齡為37～69歲，平均年齡為51.2±1.6歲。其中乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化7例，酒精性肝硬化5例，不明原因的肝硬化3例,血吸蟲(chóng)病性肝硬化1例。Child-Pugh評(píng)分A級(jí)26例，B級(jí)22例。術(shù)前均存在門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓并有上消化道出血史，術(shù)前1周內(nèi)行腹部彩色多普勒超聲檢查證實(shí)門(mén)靜脈系統(tǒng)存在實(shí)性回聲或門(mén)靜脈系統(tǒng)血流減少或消失[13]，同時(shí)完善腹部增強(qiáng)CT檢查，排除肝臟或其他部位腫瘤導(dǎo)致癌栓的可能。根據(jù)超聲和腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果明確血栓部位，確定血栓是否超過(guò)血管直徑的1/2或完全阻塞血管，并應(yīng)用Yerdel分級(jí)[14]法進(jìn)行門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓分級(jí)，即I級(jí)：小于門(mén)靜脈管腔50%，局限，未向腸系膜上靜脈延伸；II級(jí)：門(mén)靜脈阻塞程度在50%～100%，有或沒(méi)有向腸系膜上靜脈延伸；Ⅲ級(jí)：門(mén)靜脈和近端腸系膜上靜脈完全阻塞，而遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈尚通暢；Ⅳ級(jí)：門(mén)靜脈、近端和遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈完全阻塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh C級(jí)、合并肝癌或其他惡性腫瘤、Budd-Chiari綜合征、血液系統(tǒng)疾病、冠心病和其他需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者。根據(jù)患者服用華法林時(shí)間長(zhǎng)短，將患者分成分為短期組（1個(gè)月）和長(zhǎng)期組（6個(gè)月），兩組一般資料比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表 1），具有可比性。

1.2 手術(shù)方法 均行脾切除聯(lián)合斷流術(shù)，全身麻醉，采用左上腹”L”型切口，入腹后經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈插管，經(jīng)腋中線水平測(cè)量自由門(mén)靜脈壓（free portal vein pressure，F(xiàn)PP），即切脾前門(mén)靜脈壓力。離斷胃結(jié)腸韌帶，于胰腺上緣分離并結(jié)扎脾動(dòng)脈主干，離斷脾周韌帶，分別結(jié)扎并離斷脾蒂血管，切除脾臟。在游離過(guò)程中，同時(shí)離斷胃短靜脈和左膈下靜脈，再次經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈插管，測(cè)定FPP，即為切脾后門(mén)靜脈壓力。分離胃小彎，打開(kāi)小網(wǎng)膜囊，充分暴露胃小彎處賁門(mén)右側(cè)，逐一離斷胃后靜脈、胃冠狀靜脈胃支、食管支、高位食管支和異位高位食管支,游離食道約 6～8 cm。最后，再次經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈插管，測(cè)定FPP，即為斷流后壓力。在脾窩放置引流管，縫合切口，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后常規(guī)給予預(yù)防感染、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持、輸液等治療。

表1 兩組術(shù)前一般資料（n±s）比較

表1 兩組術(shù)前一般資料（n±s）比較

短期（n=25） 長(zhǎng)期（n=23）年齡（歲） 50.7±7.3 52.0±7.9男/女 17/8 17/6 HBV 18 14 HCV 3 4 ALC 2 3不明原因 1 2血吸蟲(chóng)病 1 0 Child-Pugh評(píng)分（A/B） 15/10 11/12 Yerdel分級(jí)（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ） 25/0/0/0 23/0/0/0

1.3 術(shù)后抗凝方案 術(shù)后48～72 h起，給予低分子肝素0.3 ml/12 h，皮下注射，連續(xù)3～5 d，同時(shí)口服華法林1.25～2.5 mg/24 h，維持INR在1.25～1.5之間。部分患者術(shù)后應(yīng)用華法林1個(gè)月，為短期應(yīng)用組，和長(zhǎng)期應(yīng)用組，口服華法林6個(gè)月。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L時(shí)，加用阿司匹林腸溶片100 mg/d口服；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞300×109/L時(shí)，加用噻氯匹定0.25 g/d口服，抗血小板凝聚，直至血小板計(jì)數(shù)降至正常水平，則停用噻氯匹定或阿司匹林。對(duì)經(jīng)過(guò)上述預(yù)防治療仍發(fā)生PVT進(jìn)展患者，給予尿激酶20萬(wàn)U·30 min-1，再給予維持量3～5萬(wàn)U·h-1，持續(xù)靜脈泵入，應(yīng)用3～5 d。停用尿激酶后，繼續(xù)上述抗凝治療。

1.4 隨訪與檢查 術(shù)后2 w內(nèi)，每周常規(guī)行2次彩色多普勒超聲檢查。當(dāng)PVT在原有基礎(chǔ)上長(zhǎng)度增加或內(nèi)徑增大者，稱(chēng)為PVT進(jìn)展；當(dāng)PVT在原有基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門(mén)靜脈系統(tǒng)其他位置血栓，或者Yerdel分級(jí)增加，則稱(chēng)為PVT顯著進(jìn)展。術(shù)后2 w～3 m，每2 w復(fù)查血常規(guī)、INR和門(mén)靜脈血流超聲；術(shù)后3 m～6 m，每月復(fù)查1次，以后每3 m復(fù)查，兩組患者均隨訪2年。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PVT進(jìn)展情況比較 在本組48例患者中，術(shù)后PVT進(jìn)展20例（41.7%），其中短期應(yīng)用華法林組14例（56.0%），長(zhǎng)期應(yīng)用華法林組6例（26.1%），長(zhǎng)期應(yīng)用組PVT進(jìn)展率顯著低于短期組，兩組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.045，圖1、圖2）。PVT顯著進(jìn)展11例（22.9%），其中短期應(yīng)用華法林組9例(36.0%)，長(zhǎng)期應(yīng)用華法林組2例（8.7%），長(zhǎng)期應(yīng)用組PVT顯著進(jìn)展率顯著低于短期組，兩組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.039）。在11例PVT顯著進(jìn)展患者中，僅有2例由YerdelⅠ級(jí)進(jìn)展為Ⅱ級(jí)，其余9例均為門(mén)靜脈系統(tǒng)其他部位出現(xiàn)血栓。

圖1 腹部CT表現(xiàn) 箭頭所示為門(mén)靜脈右前支血栓

圖2 腹部CT表現(xiàn) 為門(mén)靜脈右前支血栓較術(shù)前進(jìn)展

2.2 術(shù)后再出血情況 再出血2例，在短期和長(zhǎng)期應(yīng)用華法林組各1例，分別為術(shù)后16個(gè)月和18個(gè)月，均在停用華法林以后，臨床表現(xiàn)為黑便，經(jīng)過(guò)內(nèi)科止血治療后出血停止。

2.3 兩組遠(yuǎn)期預(yù)后情況 在隨訪過(guò)程中，兩組患者預(yù)后情況見(jiàn)表2。短期應(yīng)用華法林組死亡1例，死亡原因?yàn)楦渭?xì)胞癌。長(zhǎng)期應(yīng)用華法林組PVT再通1例，該患者術(shù)前門(mén)靜脈主干血栓Yerdel分級(jí)為Ⅰ級(jí)，在脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后2周出現(xiàn)脾靜脈附壁血栓，術(shù)后6個(gè)月門(mén)靜脈主干血栓無(wú)改變，而脾靜脈附壁血栓消失。

表2 兩組術(shù)后2年隨訪資料（%）比較

3 討論

脾切除聯(lián)合斷流術(shù)是治療門(mén)靜脈高壓上消化道出血的重要手段之一[15]，而PVT是其術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。目前認(rèn)為，脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后PVT發(fā)生的原因主要有以下幾個(gè)方面的因素：（3）血流動(dòng)力學(xué)的變化：有研究表明血流速度與PVT存在重要關(guān)系，血流速度減慢，甚至出現(xiàn)反向血流；（3）血小板因素：脾切除后，血液中血小板數(shù)量增加，血栓形成概率加大。通常認(rèn)為，血小板增多是脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率增高的主要原因。也有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后血小板數(shù)量的增多并非是PVT形成的相關(guān)因素，血小板功能狀態(tài)或是血栓形成的主要原因；（3）手術(shù)因素：血管內(nèi)膜損傷、膠原纖維暴露、凝血系統(tǒng)激活等促進(jìn)了血栓的形成[16]。

對(duì)于PVT的處理，臨床上最常用的治療策略主要為抗凝藥物的使用。使用抗凝治療后能使60%以上患者的血栓獲得再通或阻止其進(jìn)展[17-20]。華法林是臨床常用的抗凝藥物，通過(guò)控制凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）來(lái)調(diào)整華法林的劑量。對(duì)于術(shù)前無(wú)PVT患者，在脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后門(mén)靜脈血栓發(fā)生率差別很大，為6.3%～37.9%，而對(duì)于術(shù)前存在門(mén)靜脈血栓患者脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后PVT變化、抗凝方案和預(yù)后情況尚未見(jiàn)報(bào)道。此類(lèi)患者術(shù)后PVT進(jìn)展的可能性更大，風(fēng)險(xiǎn)也更高。

本組資料表明，與短期應(yīng)用華法林比，長(zhǎng)期應(yīng)用華法林能夠有效抑制門(mén)靜脈血栓進(jìn)展，即26.1%對(duì) 56.0%（P=0.045）。不但如此，長(zhǎng)期應(yīng)用可以降低PVT顯著進(jìn)展的比例，為8.7%對(duì)36.0%（P=0.039），表明術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用華法林能夠有效抑制PVT的進(jìn)展，與國(guó)內(nèi)其它中心報(bào)道的采用以華法林為主的抗凝方案能夠有效預(yù)防門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成[15]一致。

應(yīng)用華法林具有較好的安全性。研究認(rèn)為在肝硬化患者使用華法林進(jìn)行抗凝治療并不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的出血，尤其是不會(huì)增加食道靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。我科采用脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)2例上消化道出血，但出血時(shí)間均不在華法林服用期間，表明服用華法林并不會(huì)增加治療期間出血的的風(fēng)險(xiǎn)。我們還有趣地發(fā)現(xiàn)，1例Yerdel分級(jí)Ⅰ級(jí)門(mén)靜脈主干血栓患者在服用華法林6個(gè)月后，門(mén)靜脈主干血栓無(wú)改變，而脾靜脈附壁血栓消失。長(zhǎng)期與短期應(yīng)用華法林組間再出血率、肝癌發(fā)生率、病死率和門(mén)靜脈血栓再通率無(wú)顯著性差異。

本組均為YerdelⅠ級(jí)門(mén)靜脈血栓患者，在脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后門(mén)靜脈血栓進(jìn)展比例達(dá)到41.7%，相比術(shù)前無(wú)門(mén)靜脈血栓患者脾切除聯(lián)合斷流術(shù)后門(mén)靜脈血栓發(fā)生率6.3%～37.9%[2-4]比，顯然較高，血栓顯著進(jìn)展為22.9%。然而，在顯著進(jìn)展的11例患者中，僅有2例Yerdel分級(jí)由Ⅰ級(jí)進(jìn)展為Ⅱ級(jí)，其余雖然門(mén)靜脈血栓進(jìn)展，但仍為Ⅰ級(jí)，在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)由門(mén)靜脈血栓導(dǎo)致的肝損害、缺血性腸壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。