蘇淑婷，鐘燕綜述，宓余強審校

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常見的慢性肝病之一，是導致心血管疾病、惡性腫瘤和肝病相關疾病發(fā)病率和死亡率提高的常見病因。亞洲成人NAFLD發(fā)病率為15%～30%[1]，我國經濟較好的地區(qū)NAFLD檢出率約為10%～30%，肥胖者中NAFLD發(fā)病率高達63%～85%[2]。肝活檢是 NAFLD診斷的金標準，但并不能作為篩查手段，因此識別患者疾病進展的風險并進行分級在NAFLD患者的管理中至關重要。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）兩種病理類型，NAFL和NASH在10～20年后進展為肝硬化概率分別為2%～3%和15%～20%[3]。NAFLD患者可能處于 NAFL、NASH、NASH相關肝纖維化、肝硬化、肝癌等各疾病階段，即疾病的各期。不同階段患者的管理及治療目標不同。目前，對NAFLD患者分級分期的研究很多，尚沒有一個公認的分級分期方法指導臨床醫(yī)生有效管理NAFLD患者。本文通過整理NAFLD分級和病理分期的研究進展，提出一個基于分級分期的綜合管理方法。目標是幫助臨床醫(yī)生識別可能進展的NAFLD患者，并且采取合適的方法對患者進行管理。

1 NAFLD診斷、分級分期和隨訪監(jiān)測

1.1 NAFLD診斷和分級研究進展 NAFLD的初步診斷首先依靠影像學檢查提示脂肪肝，繼而應排除酒精、藥物等其他原因導致的肝臟脂肪變性。各指南對非酒精性的定義不同：歐洲肝病學會2016年指南[4，5]的定義為平均酒精使用男性小于30 g/d，女性小于20 g/d；亞太地區(qū)2006年指南的定義為平均乙醇攝入男性小于20 g/d、女性小于10 g/d。美國肝病研究學會2017年指南[6]提出：對于影像學檢查發(fā)現肝脂肪變的患者，排除其他病因后應評估其肥胖、糖耐量異常、血脂異常等代謝相關危險因素。肝活檢是診斷的金標準，但該指南并不建議對無肝病癥狀且肝功能正常的NAFLD患者行肝活檢。有研究提出：可以依據代謝綜合癥等危險因素及一些無創(chuàng)檢查對患者進行分級，預測其疾病進展的風險，決定是否行肝活檢及后續(xù)的管理[7]。

分級的方法還沒有明確的指南。年齡和體質量指數（BMI）增加、肝酶持續(xù)升高以及代謝綜合征（如血脂異常、糖耐量異常、高血壓）等風險因素都可以作為分級的依據[8]；天冬氨酸轉氨酶血小板比率（APRI）、纖維化指數（FIB-4）和非酒精性脂肪肝纖維化評分（NFS）等無創(chuàng)評分系統有利于區(qū)分NAFLD患者中的高危人群，被一些研究者用于NAFLD的分級[8]；瞬時彈性成像檢測Fibroscan可以直觀的測量肝衰減指數（CAP）和肝硬度（E），許多研究對這些值與肝臟纖維化程度的相關性進行了分析，Rinella ME et al[7]認為它們可作為危險分級的指標，具體臨界值還需進一步研究明確。成纖維細胞生長因子21、細胞角蛋白18等血清學指標作為分級指標的可行性和臨界值還處于研究中。

依據各項指標，可將NAFLD患者肝病進展風險分為低、中、高三級。低風險組患者暫不考慮行肝活檢，定期評估風險程度；中風險組患者應考慮行肝活檢；高風險組患者原則上必須行肝活檢以明確肝臟病變的程度。Paul Angulo認為：年齡小于40歲、BMI小于29.9且無代謝綜合征為低風險組；年齡大于40歲、BMI大于29.9、有代謝綜合征為中風險組；肝功能異常的患者為高風險組。Castera L，et al[8]使用 APRI、FIB-4、NFS對NAFLD患者進行了分級。依據CAP值和E值分級的臨界值參考各研究中纖維化分期的臨界值（表1、表2）。

表1 不同研究CAP值（dB/m）分級臨界值[9-14]

表2 不同研究E值（kPa）分級臨界值[15-20]

1.2 NAFLD分期 研究肝活檢是確定NAFLD分期的金標準。Rinella ME et al[7]參照NAS評分和肝纖維化分期，將NAFLD分為三期：Ⅰ期為單純肝細胞脂肪變性和NAFL患者；Ⅱ期為 NASH（NAS評分 ＞4分）和（或）纖維化分期S1-S3期的患者；Ⅲ期為纖維化分期S4期（包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化的患者。

1.3 隨訪和監(jiān)測 分級分期后，應依照分級分期對NAFLD患者進行生活干預、治療、隨訪監(jiān)測等方面的綜合管理。各指南對隨訪間隔時間及檢測項目的推薦有所不同。一般要綜合NAFLD嚴重程度、心血管及代謝疾病的風險因素及區(qū)域醫(yī)療水平等多種情況具體決定。依據2016年歐洲指南[4]的建議：低風險組及Ⅰ期患者每 2～3年隨訪1次，中、高風險組及Ⅱ期患者每年隨訪1次，Ⅲ期患者每6個月隨訪1次。隨訪時推薦監(jiān)測常規(guī)、血生化和纖維化等非侵襲性指標，進行代謝綜合癥、心血管系統疾病和腫瘤的相關評估；可根據患者情況，每5年復查1次肝活檢。中華醫(yī)學會2010年修訂的NAFLD診療指南[21]認為：應每6個月為NAFLD患者監(jiān)測BMI、腹圍、血壓、肝功能、血脂全項和血糖；每12個月行腹部超聲檢查；根據患者實際情況，進行心血管疾病風險的評估和惡性腫瘤、代謝綜合征器官病變的篩查；如果條件允許隨訪患者肝纖維化的情況。建議使用增強肝纖維化評分（ELF評分）進行進展性肝纖維化的篩查：評分≥10.5的患者診斷為進展性肝纖維化，評分＜10.5的患者定期進行ELF評分[22]。

2 NAFLD分級分期管理

NAFLD管理包括健康管理、心理治療、心血管疾病風險評估、腫瘤篩查、藥物及手術治療、隨訪監(jiān)測等方面。對所有NAFLD患者都應進行除藥物及手術治療外其他五個方面的管理。隨訪管理參照第一部分進行。2017年美肝會指南[6]認為：應同時管理和治療NAFLD及其合并癥；無NASH及纖維化患者（即低風險組和Ⅰ期）預后較好；藥物治療一般限于肝活檢證實的NASH及纖維化患者（即Ⅱ期和Ⅲ期）。

2.1 低風險組及Ⅰ期NAFLD患者的管理 低風險組及Ⅰ期患者，10～15年內出現腹水、食道及胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝病相關死亡等不良后果的風險并不高[23]。但部分患者存在肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等合并癥，這些患者發(fā)生心血管疾病和腫瘤的風險增加[24]。因此對低風險組及Ⅰ期NAFLD患者的管理包括健康管理、心理治療、心血管疾病風險評估、腫瘤篩查和隨訪監(jiān)測五個方面。

2.1.1 健康管理 接受健康管理意味著必須改變原有的生活習慣，這對大多數人來說非常困難。讓患者突破生活習慣改變的生理和心理障礙是健康管理的第一步。制定切合實際的飲食運動計劃并定期跟進是第二步?；颊邞鶕t(yī)生的建議制定個體化飲食運動計劃，確立一個目標，并積極向醫(yī)生反饋自己的情況。（1）膳食指導膳食的主要原則為限制碳水化合物和脂肪攝入，采取低碳水化合物、低膽固醇、高纖維素和不飽和脂肪酸的飲食方案。相比普通的低熱量飲食，限制碳水化合物的低熱量飲食可更大程度的降低肝脂肪變性的程度[25]；一項納入12例NAFLD患者的6周交叉膳食干預試驗指出：盡管體質量沒有下降，與等熱量的低脂肪低碳水化合物飲食相比，富含纖維素和不飽和脂肪酸的地中海飲食能有效減輕肝脂肪變性的程度[26]。最新指南[7]推薦NAFLD患者每天攝入的總熱量為500～1000千卡。建議碳水化合物供能小于40%～45%，脂肪供能30%以下[27]。（2）運動管理不考慮體質量減輕帶來的益處，規(guī)律運動能降低心血管疾病發(fā)生風險，而心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因[28]。可根據患者情況選擇有氧運動、阻力運動或結合兩種運動形式。有研究提出：大于250分鐘/周的運動強度與小于250分鐘/周的運動強度相比，有更顯著的代謝指標和脂肪變程度的改善[29]。但2016年歐洲指南[4]推薦每周150-200分鐘中等強度有氧運動；認為高強度鍛煉會影響運動治療依從性。（3）體質量管理多項研究證實：減肥對減少脂肪變肝細胞和降低NAS評分大有裨益，體質量小幅度下降可以減輕肝脂肪變性的程度；更大程度的減重（如行減肥手術）可實現NASH甚至纖維化的消退[30]。指南[4]推薦減重目標為體質量的7%～10%。

一項納入293位患者的前瞻性試驗[31]研究了不同程度的減重對NASH患者組織學特征的影響。盡管只有30%患者減重＞體質量5%，但這些患者活檢均有組織學改善。減重越多，患者炎癥消退率越高：減重＞體質量10%的患者90%炎癥消退，減重體質量7.00～9.99%的患者64%炎癥消退，減重體質量5.00%～6.99%的患者26%炎癥消退。

減肥手術不僅可以減輕肝脂肪變的程度，而且對存在心血管疾病和腫瘤的患者的生存改善大有裨益。手術引起的腸道激素變化能獨立改善NASH的組織學特征[32]。但是，手術的適應癥是肥胖而不是NAFLD。

2.1.2 心理治療 在醫(yī)學模式轉向生物—心理—社會醫(yī)學模式的當下，越來越多的醫(yī)療工作者開始認識和探討心理因素在疾病發(fā)生和進展中的作用，心理治療在患者管理中的地位越來越重。多數NAFLD患者，尤其是低風險組和Ⅰ期患者因生活和工作不受影響而心存僥幸，認為無需治療或不遵醫(yī)囑，導致不良后果。還有部分患者認為NAFLD無特效藥且不易治愈，出現焦慮情緒。這些不良的心境都會影響患者的管理。對患者進行疾病病因、轉歸及預后宣教，消除其不良心理，才能實現更好的管理。心理治療更重要的是認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）。Moscatiello S[33]對 NAFLD 患者 CBT的研究表明：與單純生活干預的患者相比，接受CBT的患者體質量減輕、胰島素敏感性改善和肝酶水平下降更為顯著。

2.1.3 心血管疾病風險評估和腫瘤篩查 中華醫(yī)學會內分泌學分會[34]建議：定期監(jiān)測NAFLD患者心電圖、頸動脈內中膜厚度（MIT）、C反應蛋白和血脂，結合患者年齡、吸煙史、動脈粥樣硬化和心腦血管病變家族史、以及合并代謝綜合癥的情況，對其進行全面評估。

韓國一項研究提出：NAFLD患者發(fā)生結直腸腫瘤的風險增加[35]。美國一項研究對61868例接受肝移植的患者病因進行了分析。提出：NASH相關的肝癌顯著增加，是美國患者肝癌肝移植的第二大病因[36]。因此，必須對NAFLD患者進行結直腸腫瘤、肝癌及其他代謝綜合征相關腫瘤的篩查。NAFLD患者腫瘤篩查尚無臨床實踐指南，推薦使用現有腫瘤篩查的指南進行。

2.2 中、高風險組和Ⅱ期患者的管理 對于中、高風險組和Ⅱ期患者，尤其是纖維化≥2期的患者，除進行前述五項管理外，應考慮藥物治療。治療的原則是：降低肝脂肪變程度、防治代謝疾病和心血管疾病，延緩疾病進程。保肝藥物可以輔助延緩肝病進展，但并不建議刻意的降酶治療。中、高風險組患者若CT或MRI提示肝硬化，管理同Ⅲ期患者。

一線治療藥物包括維生素E、胰島素增敏劑和ω-3多不飽和脂肪酸。維生素E指南推薦劑量是每天800IU[6]。長期使用維生素可能增加前列腺癌和出血性腦卒中的發(fā)病風險，高風險患者維生素可以減量到每天400 IU。胰島素增敏劑吡格列酮常規(guī)劑量每天30mg，對于肝活檢證實的NASH患者，無論是否合并2型糖尿病，吡格列酮均可改善肝臟病理組織學[7]，但吡格列酮存在體質量增加、骨質減少、水鈉潴留和膀胱癌等副作用。ω-3不飽和脂肪酸可降低血清及肝臟脂質水平，用于治療NAFLD患者的高甘油三酯血癥。尚無數據表明其對NASH改善有效。藥物治療的時間尚不確定，歐洲指南[5]建議基線谷丙轉氨酶（ALT）升高患者治療六個月ALT水平未下降立即停藥，但對基線ALT水平不高的患者的治療時間未予推薦。奧貝膽酸、過氧化物酶體增殖物激活受體α/δ雙重激動劑GFT505、胰高血糖素樣肽-1等藥物正處于Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗階段。

2.3 Ⅲ期患者的管理 生活方式干預、心理治療、心血管疾病風險評估、腫瘤篩查和隨訪監(jiān)測必不可少，不推薦為肥胖的Ⅲ期患者行減肥手術。指南[6]建議為肝硬化患者篩查食管靜脈曲張。藥物和手術治療是該期患者管理最重要的部分。治療原則包括：逆轉肝纖維化；去除導致疾病進展的代謝及炎癥誘因；防治肝硬化的并發(fā)癥。

過去，肝硬化一直被認為是一個不可逆的過程。然而，一項針對慢性乙型肝炎患者的研究表明：即使進展到肝硬化階段，有效治療原發(fā)病仍然能夠逆轉纖維化。對肝纖維化動態(tài)可逆性機制的研究促進多種新的抗纖維化藥物的開發(fā)，但是，目前尚沒有批準逆轉NASH患者肝纖維化的特異性藥物?？官嚢彼嵫趸竼慰寺】贵w、半乳凝素-3抑制劑、趨化因子受體拮抗劑等正處于Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗階段的藥物備受關注。

3 總結

NAFLD的危害及預后相差有別，識別具有肝纖維化進展、肝硬化發(fā)生風險，以及具有發(fā)生2型糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等代謝相關風險的NAFLD患者十分重要，本文就此針對NAFLD進行分期、分級管理綜述，已達到及早識別、有效監(jiān)測及診治進展性NAFLD患者，最終減少、阻止終末事件發(fā)生的目的。尚存在的不足是：疾病進展風險分級的方法無明確指南，所用的指標及臨界值來源于文獻資料，可以指導初步分級，具體指標和臨界值有待進一步研究和探討明確。