焦玉壯 許雙雙 康 慧 張敬軍

(山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 泰安 271016)

癲癇是神經(jīng)元突然異常放電所致的短暫大腦功能失調(diào)的慢性綜合征，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病?？拱B藥療效與副作用常共存,多與劑量及個體差異有關(guān)，輕者數(shù)日后不需處理自行消退,重者導(dǎo)致患者死亡。國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)提出改善患者的生活質(zhì)量是癲癇患者藥物治療的重要目標(biāo)之一,強(qiáng)調(diào)不良反應(yīng)重要性。奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)或卡馬西平(carbamazepine，CBZ)是常用的抗癇藥，也是治療神經(jīng)疼痛、精神疾病和尿崩癥的常用藥物。隨著OXC及CBZ的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用OXC及CBZ療效及不良反應(yīng)個體差異較大，其中OXC及CBZ對電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)日益引起人們關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)17例經(jīng)OXC或CBZ治療出現(xiàn)低鈉血癥或低鈉伴低氯血癥的癲癇患者，通過分析OXC及CBZ致低鈉低氯血癥發(fā)生的一般規(guī)律及差異，為臨床個體化用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2007年11月至2018年9月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診就診的癲癇患者，均經(jīng)臨床和腦電圖(包括24h EEG)確診的癲癇患者17例,男10例,女7例,發(fā)病年齡17～69歲,平均年齡(38.35±18.43)歲，病程3月～3.5年。17例癲癇患者，其中腦血管病4例，腦炎2例，頭外傷病史2例,余9例患者無明顯既往史。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床和腦電圖檢查均符合癲癇診斷[1]；②符合OXC及CBZ單藥治療的適應(yīng)證；③只給OXC及CBZ單藥抗癲癇治療，無其他慢性疾病及相關(guān)用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對OXC及CBZ有過敏史者；②排除有肝腎功能損害及血液病患者；③治療過程中改用或合用其他抗癇藥物；④存在免疫缺陷等患者。

1.2 研究方法

1.2.1觀察方法 全部病例均在門診治療觀察,治療前均詳細(xì)詢問病史、體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,檢查肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)及出血時間，服藥后每2～4周復(fù)查一次肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)及出血時間,服藥6個月后,每1～3月復(fù)查一次肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)及出血時間。早晨8：00空腹采血,使用日立7600全自動生化分析儀檢查無機(jī)離子，記錄血清鈉離子和氯離子濃度。

1.2.2治療方法 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，參照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，選取臨床表現(xiàn)和腦電圖檢查均符合癲癇發(fā)作的診斷:全面性發(fā)作(generalized onset) 4例,局灶性發(fā)作(focal onset)13例。所有患者單服OXC及CBZ藥物,從小劑量開始,逐漸增加劑量,直至發(fā)作控制或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)為止。OXC及CBZ分別用藥劑量為600～1200 mg·d- 1及300～600 mg·d- 1,觀察時間6月～4.5年。

1.2.3臨床療效判定 根據(jù)青島癲癇座談會建議的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，顯效:臨床發(fā)作完全控制或發(fā)作減少75%；有效:臨床發(fā)作減少50%～75%；效差:臨床發(fā)作減少25%～50%；無效:臨床發(fā)作減少小于25%。

1.2.4低鈉血癥和低氯血癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 血清鈉離子正常值：135～145 mmol/L，以<135 mmol/L為低鈉血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。血清氯離子正常值：98～106 mmol/L，以< 98mmol/L為低氯血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較用χ2經(jīng)驗(yàn)；P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 OXC及CBZ治療癲癇的臨床療效

本組17例患者，顯效8例(47.06%)；有效9例(52.94%)。OXC及CBZ治療全面性發(fā)作與局灶性發(fā)作的癲癇療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.885，P=0.029)。見表1。

表1 OXC及CBZ對不同發(fā)作類型療效比較

注：χ2=5.885，P=0.029。

2.2 OXC及CBZ對癲癇患者低鈉和低氯血癥的影響

本組17例患者血清鈉離子濃度較用藥前降低，其中11例患者服用CBZ發(fā)生低鈉血癥，6例患者服用OXC發(fā)生低鈉及低氯血癥。OXC及CBZ發(fā)生低鈉及低氯血癥不良反應(yīng)多發(fā)生在2～3周?？拱d癇治療，10例換用其它抗癇藥，未再發(fā)生低鈉及低氯血癥不良反應(yīng)；7例對癥處理后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)對癥治療隨訪。

2.3 OXC及CBZ治療前后血清鈉離子濃度比較

OXC或CBZ治療全面性發(fā)作癲癇患者前后血清鈉離子濃度有差異(P=0.008)；OXC或CBZ治療局灶性發(fā)作癲癇患者前后血清鈉離子濃度有差異(P<0.001)。提示OXC和CBZ可導(dǎo)致低鈉血癥發(fā)生。見表2。

2.4 OXC及CBZ治療前后不同癲癇發(fā)作類型血清鈉離子濃度比較

OXC及CBZ治療前，全面性發(fā)作類型與局灶性發(fā)作類型間血清鈉離子濃度無差異(P=0.188)，OXC及CBZ治療后，全面性發(fā)作類型與局灶性發(fā)作類型間血清鈉離子濃度無差異(P=0.963)，提示低鈉血癥的發(fā)生與發(fā)作類型無關(guān)。見表3。

表2 OXC及CBZ治療前后血清鈉離子濃度的差異

表3 OXC及CBZ對不同發(fā)作類型低鈉血癥的影響

3 討 論

OXC及CBZ是治療癲癇的一線藥物，對局灶性發(fā)作有較好的療效，故臨床使用頻率較高，其不良反應(yīng)報(bào)道也日漸增多。OXC及CBZ較常見的不良反應(yīng)可涉及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，過敏者可出現(xiàn)皮疹、Stevens-Johnson綜合征等，多數(shù)不良反應(yīng)停藥及對癥治療后恢復(fù)正常[5]。本組17例患者，其中11例患者服用CBZ發(fā)生低鈉血癥； 6例患者服用OXC發(fā)生低鈉及低氯血癥。OXC及CBZ分別用藥劑量為600～1200 mg·d- 1及300～600 mg·d- 1，多在用藥后2～3周發(fā)生。

文獻(xiàn)報(bào)道OXC和CBZ誘發(fā)低鈉血癥發(fā)生率分別為43%～46%和16%～26 %[6-7]，OXC誘發(fā)低鈉血癥的概率比CBZ更大，與我們的研究觀點(diǎn)一致，但需進(jìn)一步加大樣本觀察。OXC和CBZ造成低氯血癥少有報(bào)道，本研究中6例患者服用OXC發(fā)生低鈉及低氯血癥。OXC及CBZ導(dǎo)致低鈉及低氯血癥的機(jī)制及差異尚未闡明，待進(jìn)一步研究。以血清鈉離子濃度是否≤128 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，可分為重度低鈉血癥和輕度低鈉血癥[8]。文獻(xiàn)報(bào)道年齡、聯(lián)用多種抗癇藥和聯(lián)合應(yīng)用利尿劑是OXC誘發(fā)重度低鈉血癥的獨(dú)立危險因素[8],但也有文獻(xiàn)認(rèn)為性別、多種抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用對低鈉血癥的影響可忽略不計(jì)[9]。本研究結(jié)果顯示OXC及CBZ治療前后，不同發(fā)作類型癲癇血清鈉離子及氯離子濃度數(shù)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示低鈉低氯血癥與發(fā)作類型無關(guān)。

OXC和CBZ誘導(dǎo)低鈉及低氯血癥分子機(jī)制尚未闡明，可能與以下機(jī)制有關(guān)：兩種藥物可誘發(fā)血管加壓素分泌波動，或直接增加腎臟迷走神經(jīng)和集合管滲透壓受體對血管加壓素的敏感性，主要影響水的再吸收[10]，造成水鈉平衡障礙。目前，已發(fā)現(xiàn)CYP2D6*4、CYP3A4、KCNJ1、AVPR2等多個基因通過不同路徑影響血鈉水平，OXC和CBZ可能影響一種或多種基因功能。因此，我們推測年齡、性別、發(fā)作類型及聯(lián)合用藥等與OXC和CBZ誘導(dǎo)的低鈉血癥無直接聯(lián)系，而多種基因的相互作用或者某種基因表達(dá)異?？赡苁荗XC和CBZ誘導(dǎo)的低鈉及低氯血癥的根本原因。

在臨床上，使用OXC及CBZ治療期間若出現(xiàn)嗜睡、眩暈、虛弱、失眠、癲癇發(fā)作、暈厥或昏迷時，應(yīng)想到發(fā)生低鈉低氯血癥可能，及時檢查患者的電解質(zhì)并糾正。由于這種不良反應(yīng)可表現(xiàn)無癥狀、不明顯或很嚴(yán)重,因此服用OXC及CBZ患者應(yīng)定期進(jìn)行常規(guī)的電解質(zhì)檢查。降低OXC及CBZ不良反應(yīng)的建議：臨床上應(yīng)合理選擇應(yīng)用OXC及CBZ；從小劑量開始，緩慢加量；定期檢測必要指標(biāo)如肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等；發(fā)現(xiàn)問題，及時處理。