王春波

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于慢性進(jìn)展性風(fēng)濕性疾病，主要侵犯中軸關(guān)節(jié)，可引起晨僵、疼痛等癥狀，并逐漸演變?yōu)殛P(guān)節(jié)強(qiáng)直。臨床上尚無(wú)根治AS的方法，目前多采用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情藥物(DMARDs)、生物制劑、糖皮質(zhì)激素、功能鍛煉等緩解患者的臨床癥狀[1]。中醫(yī)藥治療AS具有用藥?kù)`活、辨證施治、對(duì)癥治療等優(yōu)勢(shì)。本研究觀(guān)察四妙丸加減聯(lián)合非甾體抗炎藥治療濕熱型AS的臨床療效，并探討其有關(guān)機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年2月—2018年9月期間于本院風(fēng)濕科治療的AS患者100例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組50例。對(duì)照組，其中男22例，女28例；平均年齡(54.31±5.12)歲，平均病程(7.12±0.65)年。觀(guān)察組，其中男23例，女27例；平均年齡(52.53±7.13)歲，平均病程(6.18±0.69)年。2組患者在年齡、性別、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)：①下腰背痛病程≥3個(gè)月，晨僵、疼痛可于活動(dòng)后有所改善，休息時(shí)癥狀不減輕；②腰椎側(cè)屈及前后方向活動(dòng)受限；③與同年齡、同性別人群的正常值比較，胸廓擴(kuò)展范圍明顯變??；④單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級(jí)或雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級(jí)。若具備條件④及①～③條中的1條即可確診為AS。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中關(guān)于濕熱型強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①下腰痛，疼痛部位固定；②脊背疼痛，疼痛部位固定；③腰脊、背部活動(dòng)受限；④腰背晨僵感。次癥：①四肢關(guān)節(jié)局部皮溫升高或降低，關(guān)節(jié)疼痛；②腰膝困重、酸軟；③發(fā)熱，體溫<38.5℃。舌質(zhì)紅，苔黃、黃膩、黃厚，脈濡數(shù)、滑數(shù)。具備3項(xiàng)主癥兼有1項(xiàng)以上次癥，并參照舌脈可辨為本證。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)及中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查明確診斷；年齡35～70歲；BMI≤29 kg·m-2；AS病程≤10年；配合檢查與治療，具有良好的依從性；患者知情并簽署同意書(shū)，臨床資料完整；無(wú)使用AS治療相關(guān)藥物史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并股骨頭壞死、嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者；合并其他風(fēng)濕性疾病；長(zhǎng)期或大量服用NSAIDs且短期不能停用者；肝、腎功能?chē)?yán)重異常，或伴有造血系統(tǒng)及心、腦血管?chē)?yán)重疾?。痪癞惓?；哺乳、妊娠期婦女；正在接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予吲哚美辛腸溶片(山西云鶴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020771)口服，1片/次，2次/日。觀(guān)察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予四妙丸加減，方藥組成為制川烏10 g，黃芪20 g，黃柏12 g，川牛膝20 g，薏苡仁12 g，遠(yuǎn)志12 g，石斛15 g，蒼術(shù)12 g，金銀花30 g。1劑/日，水煎煮，早晚溫服。2組均治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)[3]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，臨床控制：治療后主癥、次癥基本消失，主要化驗(yàn)指標(biāo)數(shù)值及主要體征恢復(fù)正常；顯效：治療后癥狀總積分值下降>2/3原總積分值，主要化驗(yàn)指標(biāo)數(shù)值及主要體征改善>2/3，連續(xù)治療病情穩(wěn)定；有效：1/3原總積分值≤治療后癥狀總積分值下降<2/3原總積分值，1/3≤主要化驗(yàn)指標(biāo)數(shù)值及主要體征改善<2/3；無(wú)效：治療后主、次癥有所改善但并不穩(wěn)定，癥狀總積分值下降<1/3原總積分值，主要化驗(yàn)指標(biāo)數(shù)值及主要體征改善<1/3。

根據(jù)文獻(xiàn)[3]制定中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前后對(duì)2組患者主癥(關(guān)節(jié)冷痛、僵緊、僵痛)和次癥(大便溏泄、口不渴、四末不溫)進(jìn)行評(píng)分，主癥從輕到重量化評(píng)分為0分、2分、4分、6分，次癥從輕到重量化評(píng)分為0分、1分、2分、3分，癥狀越重評(píng)分越高。

分別于治療前后采集2組患者晨起空腹外周靜脈血10 mL，離心后分離血清，應(yīng)用魏氏法檢測(cè)2組血沉(ESR)水平；應(yīng)用ELISA法檢測(cè)2組血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；應(yīng)用ELISA法檢測(cè)2組血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平，ELISA試劑盒由北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組臨床總有效率比較

治療后，觀(guān)察組總有效率80.00%，對(duì)照組總有效率為52.00%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

治療后，觀(guān)察組僵緊、僵痛、關(guān)節(jié)冷痛、四末不溫、口不渴、大便溏泄等癥狀評(píng)分均較治療前明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組僅僵緊、僵痛評(píng)分較前下降明顯(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀(guān)察組治療后大便溏泄、口不渴、四末不溫、關(guān)節(jié)冷痛評(píng)分均顯著下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床總有效率比較(n=50，例，%)

與對(duì)照組比較△P<0.05

表2 2組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(n=50，分，±s)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.3 2組炎性指標(biāo)比較

治療后，2組ESR、CRP均較治療前降低(P<0.05)，且觀(guān)察組上述指標(biāo)降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者炎性指標(biāo)比較(n=50，±s)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.4 2組血清MMP-9、TIMP-1水平比較

治療后，觀(guān)察組血清MMP-9、TIMP-1水平較治療前及對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清MMP-9、TIMP-1比較(n=50，ng/mL，±s)

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

3 討論

根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將早期A(yíng)S歸屬于“腰痛”、“胯疼”、“腎著”等范疇，隨著病情進(jìn)展，處于疾病后期的AS可歸屬于中醫(yī)“腰腿痛”范疇，若出現(xiàn)脊柱彎曲、畸形、嚴(yán)重受限等，則屬于“骨痹”、“腎痹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為AS發(fā)病與感受濕邪及腎虛相關(guān)，表現(xiàn)為正虛受邪，亦與痰瘀、濕熱有關(guān)，總體表現(xiàn)為濕熱毒邪互結(jié)[4]，病情纏綿，治療應(yīng)以透熱達(dá)邪、清熱解毒為主。

四妙丸出自《成方便讀》，具有清熱利濕的功效，研究[5]表明，其對(duì)緩解痹證疼痛療效顯著。方中黃柏性苦寒，清熱燥濕，為君藥，其性沉降，可瀉相火堅(jiān)陰、清下焦?jié)駸?；蒼術(shù)性辛散、苦燥，健脾燥濕，可助黃柏增強(qiáng)燥濕之力；薏苡仁性甘、淡、涼，健脾除痹，滲濕清熱，助君藥黃柏清熱利濕，與蒼術(shù)相合健脾燥濕；川牛膝性酸、苦、平，可引血下行、活血化瘀，與蒼術(shù)、薏苡仁共為臣藥，助君藥利濕清熱；制川烏通絡(luò)蠲痹，金銀花清熱解毒。諸藥相合，起到通絡(luò)止痛、清熱利濕之功。本研究結(jié)果表明，四妙丸加減治療濕熱型AS可顯著改善關(guān)節(jié)僵痛、僵緊等癥狀，提高生活質(zhì)量。

研究證實(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)為體內(nèi)重要的蛋白水解酶家族，對(duì)組織重構(gòu)有重要影響。多種疾病進(jìn)程如免疫炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、血管重構(gòu)、關(guān)節(jié)軟骨破壞均涉及MMPs介導(dǎo)的基質(zhì)降解。研究[6]證實(shí)，MMP-9與AS疾病活動(dòng)度相關(guān)，原因可能為AS患者體內(nèi)由于炎癥刺激產(chǎn)生大量MMP-9，進(jìn)而降解軟骨中的膠原成分，破壞滑膜組織中的破骨細(xì)胞，引起軟骨損傷。因此，MMP-9可能是參與炎性骨破壞的重要因素，可作為觀(guān)察AS疾病活動(dòng)的有效標(biāo)志。組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)屬于低分子蛋白，在體內(nèi)廣泛分布；正常情況下，MMPs與TIMPs保持相對(duì)平衡狀態(tài)，這種動(dòng)態(tài)平衡在組織修復(fù)中具有重要意義[7]。AS活動(dòng)期，MMPs、TIMPs表達(dá)水平明顯偏高，二者的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解，嚴(yán)重影響預(yù)后[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組血清MMP-9、TIMP-1水平顯著低于對(duì)照組；觀(guān)察組大便溏泄、口不渴、四末不溫、關(guān)節(jié)冷痛、僵緊、僵痛等評(píng)分均較治療前顯著下降，且觀(guān)察組大便溏泄、口不渴、四末不溫、關(guān)節(jié)冷痛評(píng)分均顯著低于對(duì)照組；提示四妙丸加減聯(lián)合非甾體抗炎藥治療AS療效明顯，可顯著改善臨床癥狀，原因可能與其顯著下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平相關(guān)。

綜上所述，四妙丸加減聯(lián)合非甾體抗炎藥能顯著改善濕熱型AS的癥狀，提高臨床療效，其機(jī)制可能與其降低MMP-9、TIMP-1水平，阻斷炎性因子的大量釋放，改善內(nèi)環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。