譚 川 浦 澗

(1 右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西百色市 533000，電子郵箱：287345291@qq.com；2 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科/廣西肝膽疾病臨床研究中心，廣西百色市 533000)

【提要】 聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術(ALPPS)為巨大肝臟腫瘤的手術治療提供了新方法，目前已廣泛應用于臨床。本文就ALPPS的理論機制、適應證與禁忌證、術式的演變和改進，以及其對肝腫瘤學影響的研究進展進行綜述。

提高肝功能儲備是提高巨大肝臟腫瘤手術切除成功率的首要問題，對于無法Ⅰ期手術切除的肝臟巨大腫瘤，主要采用兩步法切除，即先通過各種手段增加肝臟儲備功能[如門靜脈栓塞術(portal vein embolization，PVE)等]，待患者肝功能儲備達到手術要求后，再行Ⅱ期手術切除肝臟腫瘤。然而增加肝臟儲備往往需要長時間的等待，許多患者在等待中喪失了治療的機會。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)成功將兩次手術時間間隔從傳統(tǒng)二步肝切術的5～10周縮短到7～13 d[1]，是一種新的治療肝臟巨大腫瘤的手術方法。

ALPPS手術開展早期，其安全性和可靠性并不佳，手術并發(fā)癥發(fā)生率高達22%～87.5%，死亡率高達12%～28.7%[2-4]，但ALPPS術后90 d死亡率則下降到了7%，與傳統(tǒng)二步肝切術的術后死亡率(6%～8%)相似[5-6]。經過不斷地創(chuàng)新和改進，ALPPS手術正在由繁變簡，手術的安全性大大提高，目前已經廣泛應用于臨床[7]。本文就ALPPS的研究進展進行綜述。

1 ALPPS的理論基礎

ALPPS能夠快速誘導殘肝體積增加、肝細胞肥大、肝細胞增殖，從而提高巨大肝癌的手術切除率[8-9]。ALPPS誘導肝臟再生的機制十分復雜，至今尚未被完全闡明。目前比較明確的因素有兩個：一是血流動力學的改變，有研究表明門靜脈血流改變是刺激肝臟再生的一個重要因素[10-11]，術后肝內血管改變，肝臟橫斷可能導致正常肝葉和萎縮肝葉之間的循環(huán)中斷，從而降低右正中葉微循環(huán)灌注[12]。二是肝離斷后引起的炎癥因子的釋放，有研究表明，ALPPS術后肝細胞增殖指標升高[13]，其他器官損傷或血漿注射ALPPS合并門靜脈選擇性結扎引起的肝肥大與ALPPS相似[14]。García-Pérez等[15]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠模型中Ki-67、轉化生長因子β高表達，促有絲分裂因子(白細胞介素6、肝細胞生長因子、腫瘤壞死因子α)與抗增殖細胞因子(白細胞介素1β，轉化生長因子β)相互作用，同時巨噬細胞通過吞噬肝細胞碎片和釋放肝祖細胞激活啟動子來促進肝細胞損傷后的肝祖細胞生長分化。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ALPPSⅠ期術后患者Ki-67和增殖細胞核抗原陽性肝細胞數(shù)明顯增加，同時ALPPSⅠ期手術可迅速誘導細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E，催化周期蛋白依賴性激酶2和周期蛋白依賴性激酶4產生，從而促進肝細胞增殖。

2 ALPPS的適應證與禁忌證

目前ALPPS尚無明確的適應證及禁忌證，但越來越多的學者強調ALPPS的術前篩查，其內容包括腫瘤類型、患者年齡、患者體重以及是否合并肝臟硬化等。其手術適應證為：(1)原發(fā)性肝腫瘤：巨大原發(fā)性肝癌，肝門部膽管癌；(2)繼發(fā)性肝腫瘤：結直腸癌肝轉移、神經內分泌腫瘤肝轉移及其他繼發(fā)性肝轉移癌；(3)肝臟良性病變：如巨大肝血管瘤、肝內膽管黏液性乳頭狀瘤、復雜性肝膽管結石、肝膿腫等；(4)門靜脈選擇性閉塞術未能使殘肝體積達到目標的患者[16]。手術禁忌證為：(1)殘肝體積>40%，但合并肝硬化者標準化殘肝比例<36.24%者[17]；(2)重度肝纖維化[18]，輕中度患者中殘肝體積<50%[19]，或者殘肝體積/體重比率>0.8%者[20]，應慎重考慮；(3)全身功能狀態(tài)較差，美國東部腫瘤協(xié)作組評分>1分的患者[21]；(4)國際肝臟手術組標準評分>10分者[22]；(5)有膽汁淤積及膽道支架系統(tǒng)者[19]；(6)年齡>60歲者手術并發(fā)癥發(fā)生率大大增加[19]，也應慎重考慮手術治療。雖然肝門膽管癌患者不是ALPPS的手術禁忌證，但是該類型患者腹腔感染和細菌血癥的風險大[23]，故不建議行ALPPS手術。

3 ALPPS術式的演變及改進

ALPPS自提出以來，不斷有學者嘗試改進，其目的是降低手術難度、手術死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率以及增加殘肝體積。改進的關鍵點為是否解剖第四肝段，最初解剖并切除第四肝段是為了主要防止第四肝段壞死，而近年有研究提示不用解剖及切除第四肝段也能達到經典ALPPS手術目的，并減少并發(fā)癥[24]。常見的ALPPS改良術式有如下幾種。

3.1 腹腔鏡下ALPPS 腹腔鏡下ALPPSⅠ期手術與常規(guī)開腹ALPPSⅠ期手術相似，即肝門解剖、肝實質分離以及門靜脈結扎。Machado等[25]研究顯示，相比于傳統(tǒng)的開腹手術，腹腔鏡手術可減少手術創(chuàng)傷和并發(fā)癥，更好地顯示橫斷面積和減少膽道損傷，縮短平均住院時間。Surjan等[26]研究顯示，腹腔鏡下ALPPS手術可減少手術創(chuàng)傷和全身炎癥反應，同時氣腹能減少肝橫斷術中失血量，保護肝功能。腹腔鏡下ALPPS手術并發(fā)癥、術后死亡率較低，但部分患者不能獲得足夠的殘肝體積增長[25]。

3.2 微小ALPPS 微小ALPPS手術首先由de Santibaes等[27]報告，他們認為大多數(shù)患者腫瘤負荷高，且部分患者接受多次化療，第一階段的腹部大手術使患者面臨第二階段的不良生理狀況，雖然第二階段手術過程更快速更簡單，但Ⅱ期手術大幅度切除肝臟后肝實質明顯減少，使其具有較高的風險，此外，第二階段有損傷重要結構的風險。因此，de Santibaes等的做法是盡量減少Ⅰ期手術損傷，無須肝門解剖或肝臟動員，肝橫斷時深度不超過3～5 cm，術后進行PVE而不是在術中進行PVE，且門靜脈結扎由栓塞代替。

3.3 部分ALPPS Petrowsky等[28]報告了部分ALPPS，與經典手術相比，實質離斷大于50%可觸發(fā)有效肥大[14，28]，此閾值對體積增益的影響隨著肝臟橫截面積比例的減小而減小。此外，分裂與不分裂的肝實質平面面積增加有可能導致肝內殘肝體積增長存在差異，與未分裂的實質相比，鄰近的解剖區(qū)域的肥大程度更大。部分ALPPS術后預后良好可能與以下原因有關：(1)較小的I期手術損傷；(2)部分橫斷至肝中靜脈；(3)保留中央流出道解剖結構以及嚴格避免在Ⅰ期手術中接觸這些結構。

3.4 射頻消融輔助的ALPPS Gall等[29]在ALPPS Ⅰ期用射頻代替原位分割，形成殘肝體積與側葉之間的凝血帶血管區(qū)，阻斷并切除肝區(qū)血供，但射頻消融面積不一定達到腔靜脈水平，結果顯示，射頻消融輔助的ALPPS在以下方面優(yōu)于ALPPS：(1)防止肝橫斷和引起膽漏；(2)減少術中失血量和手術時間；(3)減少腹膜腔的侵襲和粘連；(4)不需要使用Pringle操作，以防止肝熱缺血-再灌注損傷；(5)Ⅰ期不動肝符合“不接觸”原則[29-30]。這些優(yōu)點降低了手術的復雜性和減少并發(fā)癥的發(fā)生率，從而為ALPPSⅡ期手術奠定了基礎。

3.5 其他 脈栓塞導致肝臟肥大不足是PVE手術失敗的重要原因之一。Enne等[16]提出加入ALPPS程序來迅速增大肝臟殘肝體積，使患者能夠再次獲得手術的機會。Schadde等[11]報告了一種肝段保留的ALPPS手術術式，患者行ALPPSⅠ期后，Ⅱ期手術只保留單個肝段(Ⅱ段或Ⅲ段)，部分患者保留肝Ⅰ段，該術式保留單個肝段的極限切除，為肝臟腫瘤廣泛分布的患者提供了新的手術治療思路。2015年Vicente等[31]首先報道了全機器人ALPPS手術，其具有如下有特點：機器人操作更加精準，視野更加開闊，操作更加容易，能夠在一定程度上減少手術過程中的損害，從而降低術后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率。此外，Robles等[32]于2014年提出了使用繞肝止血帶代替肝臟實質橫斷，來阻斷腫瘤血流供應，稱作肝止血帶壓迫聯(lián)合門靜脈結扎二步肝切術(associating liver tourniquet and portal ligation for stage hepatectomy，ALTPS)，該術式避免了傳統(tǒng)ALPPS解剖肝門過程中對腫瘤的擠壓，符合“不接觸”原則，首次報告的22例患者在術后七天殘肝體積達到61%，取得了較好的臨床效果。

4 ALPPS術對肝腫瘤學的影響

有學者認為，ALPPS手術違背了“不接觸”原則[33-35]，ALPPS術后炎癥因子、生長因子釋放不僅刺激肝臟增生，還會使腫瘤生長和轉移[33]，術后免疫抑制也可能導致腫瘤的生長及轉移[35]。Olthof等[36]研究認為，晚期肝轉移癌患者行ALPPS術后的早期腫瘤學結果并不優(yōu)于接受姑息性治療的患者。但也有學者認為，通過一系列手術方式及觀念的改進，ALPPS手術已經符合“不接觸”原則，且ALPPS不會影響腫瘤細胞增殖、凋亡及血管生成[37-38]。Kikuchi等[23]研究結果顯示，肝細胞增殖的負調節(jié)因子如轉化生長因子β和白細胞介素1在萎縮的肝葉中高度表達，而肝動脈流量尚未充分增加，腫瘤邊沿可能被腫瘤周圍肝實質內的水腫所掩蓋，這種局部環(huán)境可能會干擾腫瘤的生長，并縮短兩次手術間隔時間，聯(lián)合早期切除腫瘤，有可能可以抑制腫瘤生長。還有研究顯示，ALPPS與經典二步肝切術后的遠期腫瘤復發(fā)率與生存時間沒有差異[39]。

目前，ALPPS的手術精度不斷提高，手術創(chuàng)傷逐漸減小，術后并發(fā)癥、死亡率不斷下降，為巨大肝臟腫瘤的手術治療提供了新方法。