劉 鑫，齊 磊，左明星，夏中博，徐蘭舉

（河北柯瑞生物醫(yī)藥有限公司，石家莊 052165）

0 引言

天然生物材料通常指來(lái)源于動(dòng)植物或人體內(nèi)的、天然存在的大分子物質(zhì)，能在機(jī)體生理環(huán)境下，通過(guò)水解、酶解等方法逐漸降解成機(jī)體內(nèi)自身存在的小分子物質(zhì)，然后通過(guò)新陳代謝完全吸收或排泄，對(duì)機(jī)體本身無(wú)毒副作用。天然生物材料由于其良好的生物相容性、生物降解性和重塑能力，而被廣泛應(yīng)用于修復(fù)或替換體內(nèi)受損的組織和器官。此外，天然生物材料還具有支持細(xì)胞遷移、增殖、分化和黏附的能力，進(jìn)而促進(jìn)組織再生。這些特性對(duì)于組織工程至關(guān)重要[1-2]，目前已被廣泛應(yīng)用于各種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

組織工程是一門(mén)將細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)相結(jié)合進(jìn)行體外或體內(nèi)構(gòu)建組織或器官的新興學(xué)科。組織工程學(xué)提出了復(fù)制“組織”“器官”的思想，為再生醫(yī)學(xué)的崛起開(kāi)辟了道路。再生醫(yī)學(xué)主要包括干細(xì)胞與克隆技術(shù)、組織工程、組織器官替代品、異種器官移植等，是利用人類自身治愈能力，使受到巨大創(chuàng)傷的機(jī)體組織或器官獲得再生能力，而天然生物材料正是實(shí)現(xiàn)組織再生的關(guān)鍵載體。

只有充分了解各種天然生物材料的自身特性，才能設(shè)計(jì)出可以模擬機(jī)體組織學(xué)特性以及與生物機(jī)體完美結(jié)合的醫(yī)療產(chǎn)品。本文重點(diǎn)介紹幾種天然生物材料的性質(zhì)，回顧近年來(lái)其在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，為生物醫(yī)學(xué)工作者在天然生物材料的選擇、疾病的預(yù)防治療以及患者愈后生存質(zhì)量的改善提供改進(jìn)意見(jiàn)。

1 天然生物材料性質(zhì)及應(yīng)用

天然生物材料可分為蛋白質(zhì)類生物材料、多糖類生物材料和脫細(xì)胞組織衍生生物材料。蛋白質(zhì)類生物材料包括膠原、明膠和絲素蛋白等，多糖類生物材料包括纖維素和殼聚糖等，脫細(xì)胞組織衍生生物材料包括動(dòng)物皮、脫細(xì)胞血管、肝臟等。天然生物材料種類不同，性質(zhì)也有很大差別，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不同方面發(fā)揮各自的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。下文分別具體介紹這三大類天然生物材料的特性和應(yīng)用。

1.1 蛋白質(zhì)類生物材料

1.1.1 膠原

膠原是人體內(nèi)最豐富的天然聚合物，占人體蛋白質(zhì)的三分之一，占皮膚干重的75%[3]，主要由甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸組成，形成三股螺旋結(jié)構(gòu)，在組織、骨等細(xì)胞外基質(zhì)中以膠原纖維狀態(tài)存在（如圖1所示）。膠原蛋白具有較高的抗拉強(qiáng)度，可以維持和穩(wěn)定機(jī)體組織結(jié)構(gòu)。膠原蛋白的力學(xué)性能、導(dǎo)電能力、生物相容性以及與其他聚合物良好的兼容性使其成為組織再生的理想材料。

圖1 膠原纖維結(jié)構(gòu)

膠原蛋白在引導(dǎo)組織再生方面發(fā)揮著巨大作用，目前已被廣泛用于止血敷料和組織修復(fù)等產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。膠原止血敷料在外科手術(shù)止血方面具有較高的可靠性和安全性，如膠原蛋白海綿、膠原止血纖維等（如圖2所示）。膠原誘導(dǎo)血小板釋放和聚集，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血機(jī)制迅速止血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膠原止血纖維在SD大鼠肝臟以及家兔股動(dòng)脈止血方面效果良好，與已上市多聚糖止血粉產(chǎn)品相比止血更迅速（見(jiàn)表1）[4]。該產(chǎn)品有望在外科手術(shù)中明顯縮短止血時(shí)間，改善患者預(yù)后。目前，利用膠原蛋白研發(fā)受損器官或組織的高性能有效替代材料是組織工程的研究熱點(diǎn)，如人工皮膚、人工骨、人工血管等。如日本Gunze公司生產(chǎn)的人工皮膚PELNACTM敷料，是將膠原蛋白海綿與硅膠膜復(fù)合制成雙層人工皮膚（如圖3所示）[5]，用于深度燒傷、慢性潰瘍創(chuàng)面等全層皮膚缺損的修復(fù)，可有效誘導(dǎo)真皮組織再生。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，膠原生物工程膜也得到了顯著發(fā)展，如韌帶、心臟瓣膜以及血管膜等。另外，膠原蛋白還廣泛應(yīng)用于藥物傳輸系統(tǒng)，制成注射型水凝膠和微膠囊等。我國(guó)在研究膠原膜釋藥和角膜上皮愈合等眼科疾病的治療方面取得了顯著成功[6]。

圖2 膠原蛋白生物材料

表1 不同止血材料的止血時(shí)間比較[4]

膠原蛋白的導(dǎo)電性能使其成為神經(jīng)組織工程中的理想材料，其電導(dǎo)率約為0.3 S/m，將該材料與其他聚合物結(jié)合，可改善其在組織工程上的實(shí)用性[7]。聚合物材料越導(dǎo)電，其支架上的細(xì)胞附著越好、增殖越快[8]。Cho 等[9]用嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，研究碳納米管/膠原復(fù)合支架材料的導(dǎo)電性能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞軸突再生的影響，試驗(yàn)組對(duì)植入的復(fù)合支架材料進(jìn)行電刺激，同時(shí)設(shè)置對(duì)照組試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與未受電刺激支架相比，電刺激支架神經(jīng)軸突生長(zhǎng)更快、再生的神經(jīng)細(xì)胞密度更高、細(xì)胞具有更大的活力，表明膠原蛋白通過(guò)碳納米管的導(dǎo)電能力可以更好地促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)[9]。

膠原蛋白可被機(jī)體內(nèi)天然膠原酶降解，降解時(shí)間主要取決于膠原蛋白的分子量和交聯(lián)度。膠原降解為小分子后，經(jīng)過(guò)組織吸收和新陳代謝排出體外，對(duì)機(jī)體不會(huì)產(chǎn)生毒副作用，在組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。

1.1.2 明膠

明膠是由動(dòng)物皮膚、骨、肌膜等結(jié)締組織中的膠原部分降解成為白色或淡黃色、半透明、微帶光澤的薄片或粉粒，是膠原變性的產(chǎn)物，沒(méi)有固定的結(jié)構(gòu)和相對(duì)分子量。明膠作為一種天然高分子親水膠體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。明膠的結(jié)構(gòu)與生物體組織結(jié)構(gòu)相似，具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解產(chǎn)物易被吸收且不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的可吸收止血流體明膠SURGIFLO，適用于創(chuàng)面毛細(xì)血管、靜脈和細(xì)小動(dòng)脈等出血時(shí)的輔助止血，該產(chǎn)品黏附性好、快速有效、止血后可降解吸收、無(wú)毒副作用。

圖3 人工皮膚PELNACTM[5]

明膠醫(yī)用纖維機(jī)械強(qiáng)度較差，與其他生物材料共混紡絲制備膜材料可以明顯改善其力學(xué)性能。國(guó)內(nèi)外研究最多的明膠復(fù)合材料是殼聚糖-明膠共混膜、明膠-絲素共混膜以及聚乳酸-明膠共混膜等，明顯改善了明膠的理化性能和功能性。明膠復(fù)合材料用作組織工程支架和信號(hào)分子載體，是目前生物材料的研究熱點(diǎn)之一。除此之外，實(shí)際應(yīng)用中常對(duì)明膠進(jìn)行化學(xué)修飾，調(diào)控其降解速度以適應(yīng)不同的需要。明膠溶液經(jīng)過(guò)交聯(lián)改性形成水凝膠，凍干制成多孔支架材料，可以根據(jù)不同組織修復(fù)要求，調(diào)控孔隙率和孔徑，設(shè)計(jì)成理想的組織工程產(chǎn)品。由明膠膜和甲基丙烯酸2-羥基乙酯（HEMA）制備的雙層膜有望作為人工皮膚，可用于燒燙傷患者的皮膚愈合[10]。

目前，藥物局部傳輸也是再生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，如微球，在藥物輸送、骨組織工程和再生等方面顯示出巨大的潛力。利用微球修飾技術(shù)調(diào)控物質(zhì)的吸收和解吸以及所載藥物組分釋放的動(dòng)力學(xué)，可使藥物更好地發(fā)揮預(yù)期的功能[11]。在兔骨質(zhì)疏松性骨缺損模型中，含有降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的明膠微球可以促進(jìn)骨生長(zhǎng)，骨生長(zhǎng)速率與給藥劑量呈正相關(guān)[12]。納米粒子具有包裹親水大分子的潛力，將聚乙二醇注入明膠納米粒子，然后與乳腺癌或BT-20細(xì)胞孵育，隨著納米粒子被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，緩慢釋放包裹藥物，在靶定細(xì)胞發(fā)揮藥效，這一方式可作為體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)給藥系統(tǒng)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，明膠材料在醫(yī)療方面的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛。

1.1.3 絲素蛋白

天然絲素蛋白是由節(jié)肢動(dòng)物如蠶、蜘蛛、蒼蠅、螨或蝎子產(chǎn)生的，具有良好的機(jī)械性能、生物相容性，易于純化，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。桑蠶絲作為外科手術(shù)縫合線已經(jīng)使用多年。

絲素纖維由外圍的絲膠包裹絲素蛋白組成（如圖4所示）。絲膠具有一定毒害作用，容易引起生物體自身的超敏反應(yīng)。組織工程的絲素材料是經(jīng)酶法或堿法脫絲膠處理的絲素蛋白，故具有良好的生物安全性、優(yōu)良的生物學(xué)性能和力學(xué)性能。絲素蛋白為水溶性蛋白，可以溶解在一些鹽溶液中，再生為其他形式，如薄膜、電紡纖維、多孔支架或水凝膠，反應(yīng)條件溫和，不需要引入苛刻的化學(xué)物質(zhì)[13]。

圖4 絲素蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)和形態(tài)

近年來(lái)，絲素蛋白在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用有了更廣闊的前景。天然絲素韌性強(qiáng)、延展性好，為高強(qiáng)度材料，具有應(yīng)變硬化傾向，是優(yōu)選的組織工程承重支架材料。絲素已廣泛應(yīng)用于血管移植、骨、軟骨、韌帶、皮膚組織工程等多個(gè)領(lǐng)域。電紡納米纖維應(yīng)用于血管移植，顯示出良好的細(xì)胞附著能力以及血液流動(dòng)所需的力學(xué)性能。在骨組織工程中，電紡絲基質(zhì)支持骨髓基質(zhì)細(xì)胞的附著和細(xì)胞外基質(zhì)的形成。多孔絲素蛋白支架植入機(jī)體前與細(xì)胞一起孵育，可明顯增加再生骨組織的血管化[14]，是促骨組織再生的理想材料。絲素蛋白支架也可用于軟骨組織修復(fù)和韌帶組織工程，將絲素-膠原蛋白海綿與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）組合，可作為肌腱再生的良好支架，黏附成纖維細(xì)胞，減少炎癥因子的積累[15]。此外，絲素蛋白還可與Ⅰ型膠原蛋白或殼聚糖結(jié)合組成復(fù)合支架，模擬皮膚的細(xì)胞外基質(zhì)[13]，是人工皮膚的良好材料。另外，絲素蛋白支架還可作為藥物載體，通過(guò)電紡和功能化來(lái)釋放蛋白質(zhì)、DNA、抗生素或銀納米顆粒等。

絲素的降解過(guò)程從幾個(gè)月到幾年不等，絲素的分子構(gòu)象、結(jié)晶度、交聯(lián)程度、材料的形態(tài)等對(duì)絲素的降解速率有明顯影響[16]。實(shí)際應(yīng)用中，要注重材料的加工工藝，從而獲得預(yù)期性能的材料。

1.1.4 纖維蛋白

纖維蛋白是人體內(nèi)天然產(chǎn)生的聚合物，具有高度的生物相容性，并且能抵御與人體不相容的物質(zhì)。纖維蛋白被設(shè)計(jì)成多種形式的醫(yī)療產(chǎn)品應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域。如纖維蛋白膠用于眼科手術(shù)的組織黏合、肺切除后胸腔填充物和外科手術(shù)中的止血；纖微蛋白粉末用作止血?jiǎng)?，也可與抗菌素共用來(lái)填充慢性骨炎和骨髓炎手術(shù)后的骨缺損；纖微蛋白止血海綿用于肝臟止血及疝氣修復(fù)、扁平瘢的治療和唾液腺外科手術(shù)后的組織填充物等；纖維蛋白薄膜用于神經(jīng)外科中替代硬腦膜和保護(hù)末梢神經(jīng)縫線，也可用于燒傷治療，消除頜面竇和口腔間的穿孔。另外，基于纖維蛋白凝膠的細(xì)胞載體可以保護(hù)細(xì)胞在輸送過(guò)程中免受外力的破壞，提高細(xì)胞活力，促進(jìn)組織生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，可注射纖維蛋白支架已用于治療受損的心臟和軟骨組織[17]。

纖維蛋白自身降解過(guò)快和力學(xué)強(qiáng)度不夠限制了該材料更廣泛的應(yīng)用，近年來(lái)將纖維蛋白與其他材料復(fù)合制備仿生材料成為研究重點(diǎn)。

1.2 多糖類生物材料

1.2.1 纖維素

纖維素是自然界中極其豐富的天然生物材料，可再生，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。相鄰纖維素鏈的羥基之間存在分子間和分子內(nèi)的氫鍵，雖具有親水性，但不溶于水，很難用普通的有機(jī)溶劑溶解[18]，在生理?xiàng)l件下很穩(wěn)定，因此成為一種理想的組織工程材料。

纖維素具有良好的生物相容性、足夠的力學(xué)性能、抗炎和抗癌作用[19]，被應(yīng)用在移植物設(shè)計(jì)、藥物釋放、離子交換以及傷口愈合等多個(gè)方面。纖維素作為生物材料所面臨的最大問(wèn)題之一就是降解問(wèn)題，機(jī)體內(nèi)缺乏能降解纖維素的酶。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高碘酸鹽氧化可以在體外促進(jìn)纖維素的降解[19]。

再生氧化纖維素是纖維素的衍生物，具有良好的生物相容性、生物可降解性并且無(wú)毒，目前已被廣泛用于醫(yī)療領(lǐng)域。如美國(guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的速即紗，由再生氧化纖維素制成，質(zhì)地柔軟，如薄紗狀或棉布狀，可以按出血部位修剪成任意形狀，主要用于膽囊、宮頸等手術(shù)部位的快速止血以及主動(dòng)脈移植物表皮損傷的修復(fù)等。未來(lái)對(duì)纖維素化學(xué)性能和降解性能的優(yōu)化將進(jìn)一步推進(jìn)該材料在組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

1.2.2 細(xì)菌纖維素（BC）

BC又稱微生物纖維素（如圖5所示），是由細(xì)菌合成的一種可生物降解的天然纖維素，纖維直徑為20~100 nm，生產(chǎn)成本相對(duì)較低。BC可以由木質(zhì)素雜化桿菌、醋酸桿菌、根瘤桿菌、假單胞菌等幾種類型的細(xì)菌合成，形成獨(dú)特的織態(tài)結(jié)構(gòu)，具有高吸水性、高保水性、對(duì)液體和氣體的高透過(guò)率、高濕態(tài)強(qiáng)度以及原位加工成型等特性。

圖5 細(xì)菌纖維素化學(xué)結(jié)構(gòu)

BC作為一種新型納米材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性[20]，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。BC可作為人工皮膚用于傷口的臨時(shí)包扎，如Biofill和Gengiflex產(chǎn)品，已廣泛用作外科和齒科材料。Biofill敷料用于二級(jí)、三級(jí)燒燙傷，可充分滲透和吸收傷口滲出液、抑制皮膚感染，成功替代了人工皮膚；Gengiflex可用于齒根膜組織的修復(fù)?；贐C的原位可塑性設(shè)計(jì)出的一種新型生物材料BASYC，已在顯微外科中用作人工血管。BC與Ⅰ型膠原復(fù)合制成了具有良好生物相容性和抗拉強(qiáng)度的創(chuàng)面敷料。此外，透明的BC傷口繃帶可以吸熱、減輕疼痛，對(duì)燒傷患者有很大幫助[21]。

1.2.3 殼聚糖

甲殼素，又名幾丁質(zhì)，化學(xué)名稱為聚N-乙酰葡萄糖胺，主要存在于甲殼類動(dòng)物如蝦、蟹、昆蟲(chóng)的外殼及高等植物的細(xì)胞壁中，是僅次于纖維素的第二大天然多糖。殼聚糖是甲殼素的主要衍生物，是通過(guò)甲殼素部分脫乙酰化得到的，殼聚糖的結(jié)構(gòu)由于C-2位脫乙酰度不同而有所不同（如圖6所示）。通過(guò)改變甲殼素的脫乙酰度來(lái)改變其溶解度和溶液性質(zhì)。殼聚糖典型乙酰度小于0.35，無(wú)細(xì)胞毒性[22]。

圖6 殼聚糖化學(xué)結(jié)構(gòu)

殼聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性，其作為一種組織工程支架材料，有著良好的應(yīng)用前景，易被加工成多孔支架、薄膜和微球，在骨組織、中樞神經(jīng)和關(guān)節(jié)軟骨組織工程等方面均發(fā)揮重要作用。多孔殼聚糖支架作為機(jī)體植入物，在種植體的孔隙空間內(nèi)形成結(jié)締組織基質(zhì)，且特異性細(xì)胞反應(yīng)和血清學(xué)反應(yīng)的發(fā)生率很低[23]，是理想的組織再生材料。

在傷口愈合方面，殼聚糖生物材料可明顯改善與哺乳動(dòng)物組織的相互作用，包括成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，有助于組織的再生和修復(fù)。此外，甲殼素及其衍生物還可增加細(xì)胞外溶菌酶活性，抑制纖維增生，并促進(jìn)組織生長(zhǎng)，使傷口更好地愈合[21]。研究證實(shí)，殼聚糖自身物理機(jī)械性能較差，因此常用作復(fù)合材料[24]。殼聚糖可與膠原、透明質(zhì)酸、二氧化硅等復(fù)合制備成為薄膜、海綿、可注射型水凝膠形式，廣泛應(yīng)用于骨組織修復(fù)領(lǐng)域。如微孔殼聚糖/磷酸鈣復(fù)合支架，既保持良好的生物相容性，又增強(qiáng)了支架的機(jī)械強(qiáng)度，還表現(xiàn)出良好的成骨細(xì)胞附著能力；殼聚糖-糖胺聚糖（GAG）復(fù)合材料已被成功應(yīng)用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)[24]。

生物質(zhì)能是可再生能源的重要組成部分。隨著世界經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，能源緊缺問(wèn)題和環(huán)境污染問(wèn)題日益嚴(yán)峻，研究生物質(zhì)能源開(kāi)發(fā)利用可以緩解環(huán)境壓力，對(duì)解決能源、生態(tài)環(huán)境問(wèn)題將起到十分積極有效的作用[1]。微藻是制備生物柴油的理想原料，具有生長(zhǎng)迅速、能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模養(yǎng)殖的優(yōu)點(diǎn)[2]。伴隨著燃料乙醇和生物柴油等第一代生物質(zhì)能被不斷消耗利用，以及以麥稈等農(nóng)林廢棄物為主要原料的第二代生物燃料面臨開(kāi)發(fā)技術(shù)成本較高等問(wèn)題，以微藻為原料的第三代生物質(zhì)能將是更加有效的理性選擇，也是生物燃料未來(lái)必然的發(fā)展方向[3]。

殼聚糖微球作為一種新型的藥物載體也備受關(guān)注，在藥物輸送和緩控釋方面發(fā)揮重要作用。殼聚糖的降解性能與聚合物乙酰化程度及分子量有關(guān)。在脊椎動(dòng)物中，溶菌酶和細(xì)菌酶都會(huì)使該生物材料發(fā)生降解。Kean等[25]研究了以不同方式給藥時(shí)殼聚糖的降解情況：口服時(shí)，降解主要發(fā)生在胃腸道；靜脈給藥則可能在肝、腎中降解。

1.2.4 海藻酸鹽

海藻酸鹽是一種天然聚合物，存在于褐藻中，常制成凝膠劑，類似細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，用于傷口愈合、藥物輸送和組織工程[26]。高純度的海藻酸鹽具有很好的生物相容性，無(wú)免疫原性，可用于人體。海藻酸鹽在人體內(nèi)降解速度較慢，適用于需要長(zhǎng)期使用的臨床應(yīng)用中，如被用作心肌修復(fù)的生物材料。通過(guò)離子交聯(lián)、部分氧化交聯(lián)等方法對(duì)海藻酸鹽進(jìn)行改性制備凝膠，可以改善海藻酸鹽的降解性能。

利用海藻酸鹽材料設(shè)計(jì)用于組織再生的細(xì)胞培養(yǎng)支架，模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是很重要的，細(xì)胞外基質(zhì)為機(jī)體組織提供結(jié)構(gòu)支持，并負(fù)責(zé)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞，可以為原生細(xì)胞提供必要的結(jié)構(gòu)支撐，產(chǎn)生最佳的細(xì)胞通訊作用[27]。海藻酸鹽的結(jié)構(gòu)類似于心臟組織的細(xì)胞外基質(zhì)，使其成為心臟組織工程理想的生物材料。如何設(shè)計(jì)出仿生天然細(xì)胞外基質(zhì)的藻酸鹽支架，激發(fā)原生心臟組織的功能，將成為未來(lái)研究的焦點(diǎn)。

海藻酸鹽還可與羥基磷灰石結(jié)合制備骨再生支架，雙組分形成多孔微球支架，使細(xì)胞更緊密地整合，并且隨著材料的降解骨再生結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定[28]。海藻酸鹽也被廣泛用作藥物載體，控制藥物的釋放。例如，海藻酸鹽支架可作為一種神經(jīng)橋，富集2種促進(jìn)脊髓修復(fù)的生長(zhǎng)因子來(lái)治療脊髓損傷，增加脊髓損傷中存活神經(jīng)元的數(shù)量[29]。

1.3 脫細(xì)胞組織衍生生物材料

脫細(xì)胞組織基質(zhì)（acellular tissue matrix，ACTM）是應(yīng)用物理或化學(xué)方法將同種異體或異種異體組織進(jìn)行脫細(xì)胞工藝處理，去除組織移植過(guò)程中引起排斥反應(yīng)的相關(guān)抗原，以用于損傷組織修復(fù)和再生的一種新型生物材料。ACTM衍生材料生物相容性良好，并具有良好的機(jī)械強(qiáng)度，能夠誘導(dǎo)并促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖、分化及組織形成，具有廣泛的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。ACTM的應(yīng)用開(kāi)辟了組織與器官修復(fù)及重建的嶄新途徑，但仍有許多問(wèn)題尚待研究。目前已開(kāi)發(fā)的ACTM大都是結(jié)構(gòu)和功能上比較簡(jiǎn)單的軟組織，如真皮、黏膜、心血管和神經(jīng)脫細(xì)胞基質(zhì)等。

1.3.1 脫細(xì)胞真皮、黏膜基質(zhì)材料

目前研究最為廣泛的是脫細(xì)胞真皮基質(zhì)，其獨(dú)有的三維結(jié)構(gòu)為組織細(xì)胞提供了一個(gè)生長(zhǎng)代謝的立體框架，植入后膠原蛋白成分可主動(dòng)誘導(dǎo)和促進(jìn)周圍細(xì)胞的遷入、黏附、增殖和分化，遷入的細(xì)胞進(jìn)一步對(duì)材料進(jìn)行改造、降解和塑形，實(shí)現(xiàn)組織的形成和結(jié)構(gòu)重塑[30]。如AlloDerm，來(lái)源于人的皮膚，其質(zhì)地、韌性接近于人的軟組織，被燒傷、整形外科廣泛應(yīng)用。

1.3.2 脫細(xì)胞心血管、神經(jīng)基質(zhì)材料

脫細(xì)胞心血管基質(zhì)材料主要包括一些小口徑血管、心臟瓣膜、心包等[31]。脫細(xì)胞神經(jīng)基質(zhì)來(lái)源于天然的神經(jīng)支架結(jié)構(gòu)，采用適當(dāng)方法去除同種異體（或異種）神經(jīng)中的細(xì)胞及髓鞘成分，保留各層神經(jīng)膜性結(jié)構(gòu)支架。脫細(xì)胞基質(zhì)構(gòu)建的人工神經(jīng)可接納神經(jīng)軸突長(zhǎng)入，對(duì)軸突再生起機(jī)械引導(dǎo)作用，殘留部分生物活性因子有效促進(jìn)神經(jīng)組織的再生[32]，有望成為神經(jīng)修復(fù)的新型生物材料。

未來(lái)幾年對(duì)于骨、軟骨等硬組織，結(jié)構(gòu)功能復(fù)雜的肝、腎組織ACTM的開(kāi)發(fā)，以及與組織工程學(xué)方法相結(jié)合重建器官等，將成為進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。在重建填充軟骨組織時(shí)，制造出類似于天然軟骨組織的微環(huán)境仿生支架仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。

2 結(jié)語(yǔ)與展望

天然生物材料具有良好的生物學(xué)功能和生物適應(yīng)性，在止血、加速創(chuàng)面愈合、藥物輸送、誘導(dǎo)組織和器官再生等方面具有強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，已引起國(guó)內(nèi)外醫(yī)務(wù)界廣泛的關(guān)注。在致力于合成和開(kāi)發(fā)新型材料的同時(shí)，也要對(duì)現(xiàn)有天然生物材料的特性深入探討和研究，使之能夠最大限度地仿生天然組織的結(jié)構(gòu)和功能，為細(xì)胞和組織再生提供最佳的生理環(huán)境。

天然生物材料同時(shí)也存在一些問(wèn)題。首先，天然生物材料在植入機(jī)體后可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)。其次，一些天然聚合物不太穩(wěn)定、易分解，難以維持特定的形狀和尺寸。此外，還應(yīng)關(guān)注動(dòng)物來(lái)源的生物材料具有不可預(yù)見(jiàn)性以及批次間多變性[2]等問(wèn)題。只有充分掌握這些生物材料在臨床應(yīng)用中的優(yōu)缺點(diǎn)，才能設(shè)計(jì)出與人體組織相適應(yīng)、與機(jī)體免疫系統(tǒng)關(guān)系友好的醫(yī)療設(shè)備，進(jìn)而使生物醫(yī)學(xué)工作者在疾病的預(yù)防、治療以及患者愈后生存質(zhì)量的改善中做出巨大的改進(jìn)。

未來(lái)幾年，開(kāi)發(fā)具有主動(dòng)誘導(dǎo)、激發(fā)人體組織和器官再生修復(fù)功能的活性生物材料，血液相容性人工臟器材料，多功能納米級(jí)的生物材料將成為更大的研究熱點(diǎn)。隨著材料科學(xué)和高新技術(shù)的迅猛發(fā)展，對(duì)用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)的天然生物材料的研究會(huì)越來(lái)越深入，必將推進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，更好地為保障人類健康服務(wù)。