王 聰，鄭友峰，肖成欽

肺血栓栓塞癥（PTE）簡(jiǎn)稱肺栓塞，是一種致死率較高的臨床疾病，一旦發(fā)生病情較重，如治療不及時(shí)，病死率可達(dá)30%[1]。PTE的病因主要是由于來源于右心或深靜脈的血栓造成了肺動(dòng)脈或肺動(dòng)脈分支的栓塞[2]。目前，急性PTE已成為我國(guó)三大致死性心血管疾病之一[3]。目前對(duì)血栓栓塞性疾病多采用溶栓治療，可迅速溶解部分或全部血栓，消除患者血管栓塞。肺栓塞常采用低分子肝素、尿激酶、華法林等治療，對(duì)于栓子來源不明的首發(fā)病例，需給予華法林抗凝維持治療≥6個(gè)月[4]。但目前肺栓塞的治療尚未形成統(tǒng)一、有效、安全、適合國(guó)內(nèi)人群的治療方案，國(guó)外也尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，本研究旨在探討不同用藥方案對(duì)肺栓塞患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）達(dá)標(biāo)率的影響，以為臨床藥物治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2014年6月～2017年6月在醫(yī)院治療的120例肺栓塞患者為研究對(duì)象，均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。按照患者的入院順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法分為對(duì)照組與觀察組，各60例，兩組性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、原發(fā)病類型、病情嚴(yán)重程度等比較均無顯著差異（P＞0.05，表1），具有可比性。本研究患者與家屬均知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 （1）研究組：所有患者在明確診斷后，靜脈滴注尿激酶，將2萬U/kg尿激酶溶于100 ml 5%葡萄糖注射液中，2 h內(nèi)滴完。溶栓結(jié)束后，每4 h檢測(cè)一次凝血活酶時(shí)間或全血凝固時(shí)間，當(dāng)恢復(fù)到基礎(chǔ)值的1.5～2倍內(nèi)時(shí)，皮下注射低分子量肝素0.4 ml，1次/12 h，持續(xù)7 d，同時(shí)口服華法林。7 d后，停止使用低分子量肝素，單純口服華法林，初始劑量為3 mg，若患者用藥出現(xiàn)INR值過低或過高，則參照《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》調(diào)整劑量[6]。（2）對(duì)照組：采用尿激酶溶栓，用藥方案和劑量與研究組一致，不用低分子量肝素抗凝，同時(shí)口服華法林，劑量和用法與研究組一致。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 分別在治療后第 3、5、7、9、11、13、15 d，早晨 8～9 點(diǎn)采取患者靜脈血 2.7 ml，使用枸櫞酸鈉抗凝，采用法國(guó)STAGO公司生產(chǎn)的STA Compact全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)INR值。分別統(tǒng)計(jì)下列指標(biāo)：（1）首次達(dá)標(biāo)時(shí)間：INR值首次達(dá)到2～3時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間。（2）穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間：患者連續(xù)2次INR值達(dá)到2～3時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間。（3）INR達(dá)標(biāo)率：統(tǒng)計(jì)治療后第 3、5、7、9 d 時(shí)，INR 值達(dá)到 2～3 時(shí)的患者構(gòu)成比。

表1 兩組一般資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，分別行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 INR首次達(dá)標(biāo)及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間 研究組INR首次達(dá)標(biāo)及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05，表 2）。

表2 兩組INR首次達(dá)標(biāo)及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（d）

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)INR達(dá)標(biāo)率 在治療后第3、5、7 d，研究組INR達(dá)標(biāo)率均顯著高于對(duì)照組 （P＜0.05）；第 9 d 時(shí)兩組比較無顯著差異（P＞ 0.05，表 3）。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)INR達(dá)標(biāo)率比較［n（%）,n=60］

3 討論

肺栓塞已經(jīng)成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)，其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率給無數(shù)家庭和患者帶來身體和經(jīng)濟(jì)上的雙重?fù)p傷[7]。根據(jù)歐洲心臟學(xué)會(huì)肺栓塞指南2014版[8]，肺栓塞可分為高危型、中危型和低危型，高危型患者首選的治療方法為溶栓治療，對(duì)患者預(yù)后有著至關(guān)重要的影響[9]?？鼓委熀腿芩ㄖ委熓欠嗡ㄈ颊叱Ｓ玫闹委煼桨?，一般采用華法林結(jié)合肝素及尿激酶進(jìn)行治療，但目前國(guó)內(nèi)外依然沒有統(tǒng)一的用藥方案。低分子量肝素用于抗凝治療，可以有效的防止血栓再形成和復(fù)發(fā)[10]。

華法林作為香豆素類衍生物，其主要作用機(jī)制是拮抗依賴維生素K的抗凝因子，只有當(dāng)依賴維生素K的抗凝因子完全被拮抗后，才能夠發(fā)揮抗凝作用。使用華法林想要達(dá)到抗凝目標(biāo)，需要盡快保證INR值達(dá)到理想范圍，即2.0～3.0。

低分子量肝素是通過化學(xué)或酶法解聚，從普通肝素中衍生出的片段，其長(zhǎng)度為普通肝素的1/3，平均分子量為4500～5000，與血漿蛋白的結(jié)合率低，可避免與血漿蛋白結(jié)合導(dǎo)致的肝素抵抗。由于其具有良好的劑量-效應(yīng)關(guān)系，因此，用藥劑量相對(duì)固定，不需要檢測(cè)凝血功能來調(diào)整用藥劑量，已被廣泛用于臨床治療。

在本研究中，研究組治療后的INR首次達(dá)標(biāo)及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，在治療后第3、5、7 d的INR達(dá)標(biāo)率均也顯著高于對(duì)照組，說明溶栓治療的同時(shí)，使用低分子量肝素抗凝能有效縮短INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間，提高INR達(dá)標(biāo)率。陳宇清等[11]采用低分子量肝素聯(lián)合華法林治療晚期肺癌合并肺栓塞，結(jié)果表明治療后患者呼吸困難癥狀改善，動(dòng)脈血氧分壓升高，血漿D-二聚體降低，肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差降低。分析原因?yàn)榈头肿恿扛嗡貎H滅活凝血因子Xa，不滅活凝血酶（Ⅱa）。血栓的形成是一系列蛋白酶被水解和激活的過程，需要多種凝血因子和血小板的參與，Xa因子在Ca2+存在的條件下，可以與V因子結(jié)合，在血小板磷脂上形成凝血酶原酶復(fù)合物，繼而水解凝血酶原（Ⅱ因子）轉(zhuǎn)化成Ⅱa，然后經(jīng)過多步反應(yīng)形成血栓[12]。低分子量肝素通過滅活Ⅱa，阻斷了血栓的生成過程，達(dá)到抗凝的作用。

綜上所述，本研究采用的兩種治療方案均安全可行，但采用尿激酶、低分子肝素及華法林三者相結(jié)合的方案，可使患者INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間及穩(wěn)定達(dá)標(biāo)時(shí)間縮短，且INR達(dá)標(biāo)率更高。