蔡金貞，沈中陽

（天津第一中心醫(yī)院 器官移植中心，天津 300192）

罕見疾病又稱“孤兒病”，指那些發(fā)病率極低的疾病，患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1.00‰。Orphanet數(shù)據(jù)庫2016年年度報告指出目前罕見病6 900種以上。2018年5月，由國家五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，而在121種罕見病中，有10多種需要肝臟移植才能治療痊愈。隨著肝臟移植技術(shù)成熟化與精細(xì)化，肝移植應(yīng)用于治療罕見病的報道越來越多用。

1 肝臟移植技術(shù)的發(fā)展與成熟

19世紀(jì)中期，Starzl教授完成了全世界的第一例同種異體人肝移植。當(dāng)手術(shù)技術(shù)成熟后，供肝缺乏是限制臨床肝移植發(fā)展的主要障礙之一。隨著臨床解剖學(xué)和肝葉切除技術(shù)的不斷成熟，人們開展了活體部分肝移植、劈離式肝移植等方法來擴(kuò)大供肝的來源。1988年Raia實(shí)施了首例活體供肝肝移植，活體供肝肝移植具有一些顯著的優(yōu)點(diǎn)，諸如親屬配型好，供肝幾乎無熱缺血，可以擇期實(shí)行，供受者術(shù)前準(zhǔn)備充分和無交通運(yùn)輸上的問題，等等，使得該術(shù)式逐步地在全世界許多國家和地區(qū)的移植中心得以開展起來。劈離式肝移植是將全肝進(jìn)行分割，分為左右兩側(cè)肝臟，分別移植于不同的受體，以實(shí)現(xiàn)“一肝兩用”。劈離式肝移植可分為原位劈離式肝移植和體外劈離式肝移植。其中原位劈離式肝移植應(yīng)用于活體供肝，能縮短供肝冷缺血時間，避免原發(fā)性功能不良或無功能，降低再移植率，非肝動脈栓塞引起的膽道梗阻發(fā)生率和排斥反應(yīng)發(fā)生率。1995年Furtado教授團(tuán)隊[1]首先報道了多米諾肝移植，原義是指第一位肝移植受者所要切除的肝臟同時再作為供肝移植給其他患者，如同多米諾骨牌一樣連續(xù)地進(jìn)行移植。要獲得多米諾肝移植的資格，必須滿足以下條件：（1）存在由于肝臟功能缺陷而引起肝外其他臟器的病變；（2）所要切除的肝臟除了存在功能方面的唯一缺陷以外，肝臟其他方面的功能和肝臟的形態(tài)解剖均正常；（3）對植入切除肝臟的多米諾受者，由于植入多米諾供肝而引起的代謝缺陷性疾病的發(fā)生必須有足夠長的潛伏期[2]。

肝移植技術(shù)在我國起步于上世紀(jì)七十年代，發(fā)展道路曲折，直至本世紀(jì)初才邁入快速發(fā)展期[3]。肝移植的手術(shù)技術(shù)得到不斷改進(jìn)，以及新型免疫抑制劑在臨床上的推廣應(yīng)用，使我國的肝移植事業(yè)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。目前形成了天津、北京、上海、杭州、武漢、重慶、廣州等肝移植中心城市，以及香港和臺灣地區(qū)肝移植中心。我國已成為亞洲肝移植例數(shù)最多的國家，也是世界上肝移植例數(shù)增長最快的國家。同時肝移植術(shù)后的并發(fā)癥也大大降低，有的肝移植中心術(shù)后1年的存活率達(dá)到90%左右。目前，國內(nèi)肝移植已經(jīng)從單純追求例數(shù)的增加，向提高術(shù)后的長期存活率和降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方向發(fā)展。

2 罕見病中肝臟疾患

肝臟相關(guān)的罕見病主要為代謝性疾病。代謝性疾病是僅次于膽道閉鎖的第二大導(dǎo)致兒童肝移植的疾病。代謝性疾病是有代謝功能缺陷的一大類疾病，多為單基因遺傳病。這些疾病以某種酶或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或合成量的改變?yōu)樘卣?，這些酶或蛋白質(zhì)僅在或主要在肝臟合成。這種先天性的代謝缺陷會早期導(dǎo)致嚴(yán)重的肝內(nèi)和肝外癥狀，影響兒童的生長發(fā)育和生活質(zhì)量，而肝臟移植是目前大多數(shù)代謝性疾病的有效治療方法。

通常，根據(jù)代謝底物的不同將代謝性疾病分為以下幾類：（1）氨基酸代謝缺陷：常見的有尿素循環(huán)障礙、酪氨酸血癥-I型、楓糖尿病、原發(fā)性高草酸尿癥；（2）脂質(zhì)代謝缺陷：以家族性高膽固醇血癥（FH）為代表性，是由于LDL受體突變所致，純合突變導(dǎo)致LDL受體催化LDL功能受損或者喪失。純合子FH全球發(fā)病率將近1/1 000 000。高LDL水平（總膽固醇濃度通常高于500 mg/dL）導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，即過早的動脈粥樣硬化性心血管病，患兒常表現(xiàn)為手、手腕、肘、膝、足跟或臀部皮膚黃脂瘤。純合子FH的患兒對藥物治療反應(yīng)較差；LDL血漿置換開始的年齡不定，兒童靜脈通路經(jīng)常是個問題，中央導(dǎo)管容易發(fā)生感染，尤其是經(jīng)常發(fā)生大動脈瓣和前瓣膜血流紊亂。肝移植能有效降低LDL血漿濃度，應(yīng)在發(fā)生心血管疾病前進(jìn)行移植[4]；（3）碳水化合物代謝障礙：糖原貯積病是先天性的糖原代謝障礙性疾病。這類疾病的生化特征是糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中蓄積。糖原貯積癥（glycogenstoragedisease，GSD）根據(jù)所缺陷的酶可分為12型，主要影響肝的糖原貯積功能的疾?。篒型葡萄糖-6-磷酸酶缺陷、III型脫支酶缺陷、IV型分支酶缺陷、VI型肝磷酸化酶缺陷、IX型肝磷酸化激酶缺陷、糖原合成酶缺陷和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-2缺陷[5]。肝移植在GSD-I、III和IV中已得到了廣泛的應(yīng)用；（4）膽汁酸代謝障礙；（5）金屬代謝障礙：Wilson病，新生兒血色??；（6）膽紅素代謝缺陷：Cirgler-Najiar綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是非結(jié)合型高膽紅素血癥，分為I型和II型。Cirgler-Najiar綜合征I型是UGT1A1基因突變引起UGT1A1酶活性幾乎全部喪失的結(jié)果；Cirgler-Najiar綜合征II型UGT1A1酶的活性雖然很低（＜正常值的10%），但仍有一定的保留[6]。Cirgler-Najiar綜合征I型最早出現(xiàn)在新生兒期，并且多數(shù)患兒在嬰幼兒期即死于核黃疸。且I型患兒對苯巴比妥無應(yīng)答，使用苯巴比妥不能降低血漿膽紅素濃度；（7）其他：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維化、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、肝卟啉病等。

肝移植治療遺傳代謝病具有雙重目的：（1）當(dāng)代謝紊亂進(jìn)展到肝臟或其他臟器衰竭時挽救生命；（2）糾正代謝缺陷。在大多數(shù)兒童移植中心，除先天性膽道閉鎖外，遺傳代謝病已成為主要的兒童肝移植指征[7]。多個中心的隊列研究表明，遺傳代謝病患兒的長期住院率和ICU看護(hù)率較非代謝?。ㄖ饕窍忍煨阅懙篱]鎖）患兒低，并且有較低的終末期肝病模型（pediatric ofend-stage liver disease，PELD）評分。在生長發(fā)育方面，因代謝病進(jìn)行肝移植的患兒在術(shù)后有更好的生長指數(shù)，身高和體重均增長明顯。代謝病患兒肝移植后多使用腸內(nèi)營養(yǎng)，全腸外營養(yǎng)較少。Arnon等[8]的隊列研究表明，代謝病和非代謝病患兒肝移植后的1年和5年生存率相似，但代謝病患兒的移植物生存率要比非代謝病患兒高。移植后并發(fā)癥中，胃腸道并發(fā)癥如消化道出血[8-9]、腸梗阻[10]和胰腺炎[11]在代謝病患兒中較少見。

盡管兒童代謝病肝移植的預(yù)后普遍較好，但對于不同疾病的患兒，肝移植的收益取決于遺傳缺陷的類型，酶的缺陷是否完全位于肝臟或散在缺陷于其他組織器官，以及受累器官的損傷程度和可逆性。Kohli等[12]就強(qiáng)調(diào)：“肝移植狀態(tài)”是一種疾病，必須堅持免疫抑制、健康的生活方式和終身的醫(yī)療隨訪。

3 新的肝臟移植技術(shù)在遺傳代謝疾病中的應(yīng)用

兒童代謝病肝移植目前主要存在的問題是供肝匱乏與日益增加的等待患者數(shù)量的矛盾。等待肝移植患者的總病死率超過10%，而兒童受者因缺乏大小匹配的供體，手術(shù)機(jī)會更小，病死率超過20%[13]。為增加供肝數(shù)量，許多肝移植技術(shù)被加以應(yīng)用。西方國家最常用的術(shù)式之一是劈離式肝移植，目前已成為常規(guī)肝移植術(shù)式。劈離式肝移植可增加15%～28%的供肝數(shù)量，是緩解供肝短缺的重要解決方式[14-15]。針對劈離式肝移植兒童受者，需要注意大肝綜合征問題。過大的移植物植入相對狹小的腹腔會造成移植物受壓、腹腔臟器血流灌注不足，無法關(guān)腹等臨床問題。采取單肝段或減體積肝臟作為移植物能夠有效避免大肝綜合征的發(fā)生[16]。

亞洲國家包括我國各移植中心多采取親體供肝技術(shù)解決供肝來源問題。供肝一般取自患兒的父母親，切取供者肝左外葉（第II和第III肝段）或擴(kuò)大的左外葉（第II、第III肝段和部分第IV肝段）。我中心在常規(guī)手術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了新的手術(shù)方式改進(jìn)，完成小切口保留膽囊的兒童活體肝移植供肝切取術(shù)；完成血型不合的兒童活體肝移植術(shù)，并形成兒童跨血型肝移植的規(guī)范治療，使兒童跨血型肝移植成為常規(guī)手術(shù)方式；完成全國首例全腹腔鏡下左外側(cè)葉供肝切取術(shù)。我中心的病例術(shù)后累計5年生存率超過90%[1]。

多米諾肝移植是近年來新興的一種移植術(shù)式，技術(shù)上要求更高，實(shí)施難度更大。多米諾肝移植適合在遺傳代謝疾病患者中進(jìn)行應(yīng)用，作為供肝來源。不同代謝性肝病患者之間，通過多米諾組合式肝移植，可獲得良好預(yù)后[17]。2007年我中心在國內(nèi)率先開展，積累的病例數(shù)逐漸增多，移植效果滿意[18]。

近年來，由于肝細(xì)胞移植的可行性、良好耐受性以及顯示出的臨床益處，正日益引起臨床醫(yī)生的興趣。該移植方法比原位肝移植的侵害更小，保留了天然的肝臟。該技術(shù)完美地適合先天性代謝缺陷的患者，在代謝疾病中肝細(xì)胞移植的目的是在不需要替換整個器官的情況下，部分地替代缺失的功能，因此既可作為一種完全的治療選擇，也可以在更為嚴(yán)重的情形下作為移植的橋梁。肝細(xì)胞可以從移植的供體器官中分離出來，作為同種異體細(xì)胞移植。通過門靜脈的分支輸送這些細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)供體細(xì)胞在宿主肝臟的移植。此外，一些研究認(rèn)為，肝外組織更容易成為移植部位，如脾臟、腹膜腔或淋巴結(jié)，有趣的是，與基質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合移植可能得到更高的移植效率[19-22]。