張洪陽，徐建可，劉寧，張?zhí)N，張艷，韓苗，韓新生

（開封市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 開封 475000）

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，腦小血管疾病的診治率不斷升高。目前關(guān)于腦小血管疾病的病因和發(fā)病機制仍未明確，但是該病會嚴重損害患者神經(jīng)功能、認知功能是不爭的事實。研究發(fā)現(xiàn)[1]腦小血管疾病腦組織損害具有隱匿性、持續(xù)性的特點，多數(shù)患者伴有認知功能障礙，如何改善腦小血管病患者認知功能成為臨床關(guān)注的熱點之一。丁苯酞作為我國Ⅰ類新藥，具有國家自主知識產(chǎn)權(quán)，在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]中均被推薦應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)[4-5]丁苯酞對認知功能障礙有改善作用。我院近年來在腦小血管病伴認知障礙中輔助使用丁苯酞治療，大大改善了患者預(yù)后，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年6月—2018年6月我院收治的138例腦小血管病伴認知障礙患者為觀察對象，入選和排除標準：①影像學(xué)檢查證實存在多發(fā)腔隙性腦梗死或廣泛病變，腦小血管病變診斷明確；②入院時蒙特利爾認知量表（MOCA）[6]評分10～26分，認知功能障礙診斷明確；③無相關(guān)藥物禁忌；④意識清醒，無生命危險；⑤家屬知情同意，自愿參加，配合隨訪；⑤排除合并心肝腎功能障礙者；⑥排除合并精神、心理異常者；⑦排除確診為 Binswanger病者；⑧排除其他原因造成的認知功能障礙者；⑨排除依從性差、中途退出和（或）失訪。按照治療方案不同將患者分為對照組和觀察組，各69例，對照組男40例，女29例，年齡49～75歲，平均年齡（63.28±4.32）歲。觀察組男41例，女28例，年齡47～76歲，平均年齡（62.91±4.53）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

以《中國腦血管病防治指南》[7]為參照，在接受抗血小板藥物、控制血壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組給予神經(jīng)節(jié)苷脂（齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20051485，規(guī)格：40 mg/支）：40 mg加入250 mL的0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，qd，12周為1療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20050299，規(guī)格：0.1 g/粒）：0.2 g，tid，飯前空腹半小時以上口服，12周為1療程。兩組均規(guī)范治療2個療程。藥物治療期間同時接受記憶力訓(xùn)練、運動訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練等認知功能康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能測定 兩組治療前后分別測定認知功能，標準參照MOCA[6]和簡易智力狀況檢查評分（MMSE）[8]。MOCA評估內(nèi)容主要涉及命名、記憶、定向力、語言、抽象能力等，分數(shù)越高，說明認知功能越正常。MMSE評估內(nèi)容主要涉及地點向力、注意力、時間向力、計算力、語言能力等，分數(shù)越高，說明認知功能越正常。

1.3.2 腦血管儲備功能 治療前后分別評價兩組腦血管儲備功能，評價指標為測算屏氣指數(shù)（BHI），測算方法：經(jīng)顱彩色多普勒（德國 DWL Doppler BOX），脈沖探頭為2.0 Hz，增益為11 dB，能量為100 J，濾波為100 Hz，患者取仰臥位，在無任何聲光刺激下平靜呼吸5 min后屏氣，屏氣時測定大腦中動脈血流頻譜并在流速穩(wěn)定時開始記錄，測定后計算BHI，

計算公式：BHI＝（屏氣后大腦中動脈平均流速-基礎(chǔ)大腦中動脈平均流速）/（基礎(chǔ)大腦中動脈平均流×30）×100%[9]。

1.3.3 腦血流灌注水平

治療前后使用東芝Toshiba 64層螺旋CT測定腦血流灌注水平，測算參數(shù)包括血流速度（CBF）、平均通過時間（MTT）、腦血流量（CBV），操作方法：CT掃描儀動態(tài)掃描后（掃描參數(shù)：掃描速度15/360°，時間間隔1 s，層厚5 mm，層面8，探測覆蓋范圍5 mm×8 mm，螺距0，濾波函數(shù)FC10，矩陣512×512），將所獲灌注圖像上傳至AW4.5處理工作站，經(jīng)Brain stroke軟件模塊處理圖像后自動產(chǎn)生時間-密度曲線和灌注偽彩圖，每例取3個ROI值的平均數(shù)為最終值，記錄各參數(shù)測定結(jié)果。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療前后所有患者均檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血脂、血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖、心肌酶譜等，準確記錄異常結(jié)果，同時觀察是否出現(xiàn)過敏、皮膚黏膜出血等其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認知功能評分比較

治療前兩組MMSE評分、MOCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MMSE評分、MOCA評分顯著高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組認知功能評分比較

2.2 兩組BHI和腦血流灌注指標比較

治療前兩組BHI、CBV、CBF、MTT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組BHI、CBV、CBF高于治療前，且觀察組高于對照組，MTT低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組BHI和腦血流灌注指標比較

2.3 兩組藥物副反應(yīng)比較

在治療過程中，對照組出現(xiàn)上腹不適2例，觀察組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高3例，在給予對癥治療后均恢復(fù)正常，未中斷治療。治療前后，所有患者的血尿便常規(guī)、心電圖、血脂血糖等均未見明顯異常變化。

3 討論

腦小血管疾病指由于各種病因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦出血和微梗死等，患者多出現(xiàn)認知功能障礙和神經(jīng)病理學(xué)改變。目前關(guān)于腦小血管疾病的血管受累范圍仍存在爭議，但從神經(jīng)解剖學(xué)角度出發(fā)，腦小血管主要包括微動靜脈、動靜脈吻合、終末血管及毛細血管等，此類小血管由于處在腦循環(huán)終末端，幾乎不存在側(cè)支循環(huán)，一旦遭受累極易引發(fā)缺血性缺氧性損害，如果不能及時有效治療，可持續(xù)性損傷腦白質(zhì)，導(dǎo)致認知功能明顯下降。經(jīng)顱多普勒超聲能準確測定顱內(nèi)大中動脈的血流變化，經(jīng)顱多普勒超聲屏氣試驗可以客觀反映顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)功能。MMSE、MOCA是目前認知功能評價的兩大工具，腦血流灌注水平則與腦小血管疾病預(yù)后密切相關(guān)。本研究將上述指標作為觀察指標，以客觀評價丁苯酞聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂對腦小血管疾病伴認知功能障礙患者預(yù)后的影響。

神經(jīng)節(jié)苷脂作為活性肽類藥物，能直接作用于神經(jīng)細胞，通過促進神經(jīng)元分化、干預(yù)線粒體呼吸鏈等保護神經(jīng)元、促進損傷神經(jīng)修復(fù)，但對腦血流影響較輕微。丁苯酞為芹菜籽提取物，具有脂溶性高、血腦屏障通過性強等特點，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞不僅能解除腦微血管痙攣、提高腦缺血區(qū)域血流速度，而且能保護血管結(jié)構(gòu)完整，促進血管新生，此外還可保護線粒體功能，抑制神經(jīng)細胞凋亡，減輕腦水腫，因此對腦血流灌注不足、認知功能障礙具有明顯改善作用[10-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組MMSE、MOCA、BHI、CBV、CBF高于對照組，MTT低于對照組，說明丁苯酞聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂不僅能改善認知功能，在腦血管儲備功能和腦血流灌注水平改善方面也具有顯著優(yōu)勢。但本研究樣本較少，且未能進行遠期隨訪，仍有不足。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂能改善腦小血管病伴認知功能障礙患者的預(yù)后效果，對腦血流灌注水平、認知功能、腦血管儲備功能具有修復(fù)作用。