孫夢雪 楊長青

作者單位：200032 上海 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科

針對門脈高壓并發(fā)癥的檢查，美國現(xiàn)指南推薦，除了肝臟硬度值<20 kPa、血小板計數(shù)>150×109/L的患者，其余肝硬化患者均需常規(guī)做內(nèi)鏡篩查以明確有無食管胃底靜脈曲張[1]。如果篩查有靜脈曲張，應(yīng)采取干預(yù)措施以降低首次靜脈曲張出血的風(fēng)險，并降低由出血所致死亡事件的發(fā)生。由于出血風(fēng)險是隨著靜脈曲張程度的加重而增加的，故指南推薦中、重度食管靜脈曲張患者需接受內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(VBL)，或非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)和卡維地洛作為一級預(yù)防的治療策略，以減少首次靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險[1]。

已發(fā)表的薈萃分析顯示，使用NSBB和VBL均能減少首次靜脈曲張發(fā)生出血的風(fēng)險，并且VBL也能降低死亡率[2-3]。另有19項隨機(jī)試驗的薈萃分析顯示，VBL在預(yù)防靜脈曲張出血方面優(yōu)于NSBB，但在降低死亡率方面兩者無差異[4]。Sharma等[5]指出，“雖然NSBB和VBL在預(yù)防靜脈曲張出血方面是有效的并且具有可比性，但這兩種療法都沒有顯著降低死亡率”。

一、NSBB與安慰劑或無干預(yù)組比較

曲張破裂根據(jù)4項隨機(jī)試驗的直接薈萃分析和Sharma等做的網(wǎng)狀薈萃分析，NSBBs不能顯著降低靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險[5]。但與之相反，關(guān)于中重度食管靜脈曲張中NSBB與安慰劑的比較，之前有8項隨機(jī)試驗直接證據(jù)的薈萃分析顯示，NSBB能顯著減少靜脈曲張出血[2]。在Sharma等的綜述中納入的直接比較研究比已有的薈萃分析要少，部分原因是納入的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格(例如非抽象，隨訪≥1年)。 Sharma等[5]做的直接評估及以前的直接證據(jù)薈萃分析[2]顯示，NSBB對死亡率沒有影響。然而，Sharma等發(fā)現(xiàn)了支持NSBB降低死亡率的間接證據(jù)。因此，他們結(jié)合直接證據(jù)和間接證據(jù)做了混合評估，顯示NSBB與安慰劑或無干預(yù)組相比在降低死亡率方面呈有益趨勢(95%可信區(qū)間上限為1.00)[5]，僅根據(jù)間接證據(jù)，與安慰劑或無干預(yù)組相比，NSBB聯(lián)合硝酸鹽類藥物能降低死亡率[5]。

二、VBL與無干預(yù)組比較

根據(jù)直接評估和混合評估，VBL能減少靜脈曲張破裂出血，與以前的直接證據(jù)薈萃分析結(jié)果一致[3]。死亡率：根據(jù)直接評估，VBL能降低死亡率，這與以前的直接證據(jù)薈萃分析結(jié)果一致[3]，但與間接評估結(jié)果不同，導(dǎo)致在混合評估時其對死亡率沒有顯著影響。

三、VBL與NSBB比較

破裂根據(jù)直接和混合評估結(jié)果，在降低靜脈曲張破裂出血風(fēng)險的方面，VBL優(yōu)于NSBB，與以前的直接證據(jù)薈萃分析結(jié)果一致[4]。直接比較顯示VBL無明顯更高致死性趨勢，而間接評估顯示VBL相關(guān)的死亡率比直接評估顯示的死亡率低，這導(dǎo)致混合估計時VBL與NSBB在死亡率方面的比較沒有顯著性差異。先前的直接證據(jù)薈萃分析也顯示VBL與NSBB在降低死亡率方面沒有顯著差異[4, 7]。

四、卡維地洛

基于更多有限的證據(jù)，混合評估顯示使用卡維地洛組患者，其靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險低于安慰劑或NSBB，而與其他治療相比，對死亡率的影響沒有差異。

五、不良事件

使用NSBB(10%)比VBL(1%)更常出現(xiàn)需要停藥的不良事件，而使用VBL(4%)比NSBB(1%)更常出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。但大多數(shù)VBL相關(guān)的嚴(yán)重不良事件并不會導(dǎo)致VBL的停用。

有趣的是，在選擇靜脈曲張出血一級防治方案時，醫(yī)生比患者更認(rèn)為穿孔等內(nèi)鏡不良事件重要[8]。而患者最看重NSBB所致的不良反應(yīng)，如呼吸短促和疲勞[8]。因此，當(dāng)肝硬化患者被給予關(guān)于肝硬化、靜脈曲張、出血風(fēng)險、NSBB、VBL及其不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化科普教育、并且被告知NSBB和VBL同樣有效時，64%的患者選擇VBL而非NSBB[8]。

六、NSBB：對死亡率的影響

NSBB具有降低死亡率的優(yōu)勢，因為與VBL不同，NSBB會影響門靜脈高壓，并可通過減少肝硬化的其他并發(fā)癥從而有利于防治靜脈曲張破裂出血[1]。靜脈曲張破裂出血的二級預(yù)防的直接證據(jù)薈萃分析表明，NSBB與安慰劑相比[2]以及NSBB聯(lián)合硝酸鹽類藥物與VBL相比[7]，死亡率均減少。相反，現(xiàn)有的直接證據(jù)[2, 4-5, 7]不能證實NSBB能夠降低先前無靜脈曲張出血患者的死亡率，那些患者的病情一般沒有曾發(fā)生過出血的患者嚴(yán)重。加上間接證據(jù)，來自Sharma等的分析表明，對于一級預(yù)防，NSBB聯(lián)合硝酸鹽類藥物或者甚至是單獨的NSBB可能比安慰劑或者無干預(yù)對降低死亡率更有益。

七、當(dāng)前研究對實踐的影響

Sharma等總結(jié)NSBB可能是靜脈曲張出血一級預(yù)防的首選，特別對于早期或代償性肝病[5]。與安慰劑或者無干預(yù)相比，使用NSBB具有降低死亡率的趨勢，但NSBB與硝酸鹽類藥物聯(lián)合治療比NSBB更能降低死亡率[5]。更重要的是，在預(yù)防靜脈曲張出血方面，VBL和卡維地洛都優(yōu)于NSBB，而在降低死亡率方面，兩者與NSBB相比均無差異。

盡管Sharma等的結(jié)果表明，NSBB聯(lián)合硝酸鹽類藥物可能優(yōu)于NSBB單獨療法，目前推薦使用VBL、NSBB或卡維地洛作為一級預(yù)防的建議仍然是可以接受的。教育患者關(guān)于這些預(yù)防措施以及它們之間的差異很重要，例如每天服藥與定期內(nèi)鏡檢查，常見擾人的不良反應(yīng)與少見的嚴(yán)重事件。一級預(yù)防治療方案應(yīng)該在遵循患者意愿的基礎(chǔ)上通過醫(yī)患雙方共同決策做出選擇。