張悅，王涼，華佳，李衛(wèi)巍，劉曉斌，孫鑄興

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214023）

心臟瓣膜鈣化（cardiac valve calcification）可引發(fā)瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)心臟雜音、心肌缺血或梗死、感染性心內(nèi)膜炎、心臟傳導(dǎo)功能障礙乃至充血性心力衰竭等并發(fā)癥。終末期腎衰竭患者心臟瓣膜鈣化和動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）常常伴發(fā)，其心腦血管疾病的病死率高于普通人群的10倍[1]。KDIGO指南建議[2]，血管或心臟瓣膜的篩查有助于對透析患者進行危險分層，而且心臟超聲是簡單方便且無創(chuàng)的發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化的檢查手段。頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）可以反映全身 AS 的早期病變，彩色多普勒超聲檢測AS病變是反映冠狀動脈及全身AS早期而有效的檢測方法。本文通過收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院維持性腹膜透析患者臨床及實驗室、器械檢查結(jié)果，分析心臟瓣膜鈣化及CAS相關(guān)性及影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2015年12月在本院腹膜透析中心行持續(xù)不臥床腹膜透析或日間不臥床腹膜透析治療≥3個月的終末期腎衰竭患者為研究對象進行橫斷面調(diào)查及回顧性分析。共計166例腹膜透析患者進入本研究。其中，男性95例，女性71例；平均（54.85±15.64）歲；根據(jù)原發(fā)病分為慢性腎小球腎炎89例（53.6%），糖尿病腎病39例（23.5%），高血壓腎病30例（18.1%），其他8例（4.8%）。所有患者均使用百特PD4腹膜透析液（鈣1.25 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18周歲、先天性心臟病、心臟瓣膜病變、急性心腦血管事件、活動性肝炎、感染、惡性腫瘤、活動性狼瘡、妊娠、接受激素或免疫抑制治療。

1.2 分組

根據(jù)心臟超聲結(jié)果，把患者分為心臟瓣膜鈣化組（鈣化組）46例和無心臟瓣膜鈣化組120例（無鈣化組）。結(jié)合心臟超聲及頸動脈B超結(jié)果，既有心臟瓣膜鈣化又有CAS的患者為A組（38例），既無心臟瓣膜鈣化又無CAS的患者為B組（70例）。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床及實驗室指標(biāo) 記錄患者年齡、性別、原發(fā)病、吸煙病史、透析齡，同時記錄其收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）、KT/V，收集血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甲狀旁腺激素（iPTH）、快速C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、25-羥維生素D[25-（OH）D]等指標(biāo)，收集頸動脈B超及心臟超聲檢查結(jié)果。

1.3.2 檢測方法 血常規(guī)用 Sysmex 儀檢測，生化分析用 Beckman coulter的 UniCel DXC800 儀檢測，iPTH用放射免疫法測定，25-（OH）D采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）方法檢測。頸動脈B超檢查采用Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀。心臟超聲檢查采用Philips iE33心臟多普勒超聲診斷儀。

1.3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心臟彩超檢查在 1 個或多個心臟瓣膜或瓣環(huán)上發(fā)現(xiàn)＞1 mm的強回聲，即視為心臟瓣膜鈣化[3]。同時記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。彩色多普勒超聲診斷儀查頸動脈的內(nèi)膜中層厚度＞1.1 mm為CAS[4]。根據(jù)K/DOQI指南標(biāo)準(zhǔn)進行維生素D的儲備情況評估，標(biāo)準(zhǔn)如下 ：血清 25-（OH）D＞30 ng/ml，表示 25-（OH）D正常；15 ng/ml＜血清 25-（OH）D≤30 ng/ml，表示25-（OH）D不足；25-（OH）D≤15 ng/ml，表示 25-（OH）D 缺乏[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，服從正態(tài)分布的比較采用獨立t檢驗，非正態(tài)分布比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，二分類Logistic回歸法進行相關(guān)危險因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清25-（OH）D的水平

166例腹膜透析患者25-（OH）D的平均值為（18.93±10.74）ng/ml。22例（13.3%）腹膜透析患者的25-（OH）D水平在正常范圍，73例（43.9%）患者存在25-（OH）D不足，71例（42.8%）患者存在25-（OH）D缺乏。鈣化組的25-（OH）D的水平與無鈣化組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

2.2 兩組患者臨床資料比較

有46例患者存在心臟瓣膜鈣化，瓣膜鈣化發(fā)生率為（27.7%）。其中30例原發(fā)病高血壓腎病的腹膜透析患者有17例發(fā)生心臟瓣膜鈣化（56.7%）高于其他原發(fā)病患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。鈣化組與無鈣化組比較，患者年齡、透析齡、SBP、Alb、hs-CRP、IL-6的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 心臟瓣膜鈣化合并CAS

既有心臟瓣膜鈣化又有CAS的A組患者有38例，既無心臟瓣膜鈣化又無CAS的B組患者有70例。原發(fā)病為高血壓腎病的腹膜透析患者（30例）發(fā)生心臟瓣膜鈣化合并CAS的患者有15例，發(fā)生率為50%，高于其他原發(fā)病患者同時出現(xiàn)心臟瓣膜鈣化、CAS發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間各項指標(biāo)比較，年齡、透析齡、SBP、DBP、LDL-C、Alb、hs-CRP、IL-6、iPTH差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 心臟瓣膜鈣化危險因素

以是否存在心臟瓣膜鈣化為因變量，將年齡、原發(fā)病、透析時間、25-（OH）D、SBP、Alb、hs-CRP、IL-6、Ca、iPTH形成為自變量進行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果表明年齡、SBP、hs-CRP、IL-6為心臟瓣膜鈣化的危險因素（P＜0.05）（見表3）。年齡、透析齡、SBP、hs-CRP、IL-6、吸煙為同時患心臟瓣膜鈣化合并 CAS 的危險因素（P＜0.05）（見表4）。

表1 鈣化組與無鈣化組患者臨床資料的比較

表2 A、B組患者的各項指標(biāo)比較

表3 心臟瓣膜鈣化影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

表4 心臟瓣膜鈣化合并CAS影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

心臟瓣膜鈣化在普通人群的患病率為8%～12%，隨著年齡增長發(fā)病率升高[6-7]。慢性腎臟疾病患者隨著病情進展，心臟瓣膜鈣化的發(fā)生率會增加，國內(nèi)外報道終末期腎衰竭患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生率為25.8%～58.8%，血液透析患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生率高于腹膜透析患者[8-9]。本研究中維持性腹膜透析患者心臟瓣膜鈣化的發(fā)病率為27.7%，與報道相近。心臟瓣膜鈣化與心血管事件的發(fā)生有著密切的關(guān)系，是心血管事件、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測因子[10]。一項對192例長期腹膜透析患者的心血管死亡研究，隨訪17.9個月后，心臟瓣膜鈣化組和非鈣化組心血管病死率分別為22%和3%；鈣化組的心腦血管死亡風(fēng)險是非鈣化組的5.39倍[11]。

在終末期腎衰竭患者中，影響心血管鈣化的危險因素不僅包括年齡、吸煙、高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病等傳統(tǒng)危險因素，同時還有炎癥、氧化應(yīng)激、鈣磷代謝紊亂等非傳統(tǒng)危險因素[12]。國內(nèi)外研究表明心臟瓣膜鈣化與年齡、男性、糖尿病、慢性炎癥和透析齡相關(guān)[13-15]，血清白蛋白是心臟瓣膜鈣化的危險因素，提示營養(yǎng)不良可加速心臟瓣膜鈣化[16]。王菊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病3～5期患者25-（OH）D水平與心臟瓣膜鈣化相關(guān)，鈣化組的25-（OH）D水平高于無鈣化組，且25-（OH）D為心臟瓣膜鈣化的危險因素。DAMIR等[15]在研究中隨訪1年的腹膜透析患者心臟瓣膜鈣化的危險因素是男性、高BMI、高CRP、貧血。本研究也發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜鈣化與年齡、SBP、hs-CRP、IL-6相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)其與糖尿病、性別、血鈣、血磷、25-（OH）D、血紅蛋白及血清白蛋白的關(guān)系，可能與臨床工作中重視鈣磷代謝管理，Ca、P、iPTH達(dá)標(biāo)率高有相關(guān)，同時可能和樣本量偏少、納入對象、飲食、地域、藥物、光照等方面的差異有關(guān)。

CAS可以反映全身動脈粥樣硬化的早期病變，而動脈僵硬度增加是預(yù)測冠狀動脈疾病的發(fā)病和病死率的危險因子，也是預(yù)測總的心血管病死率及致死性中風(fēng)事件發(fā)生的危險因子[17]。CAS在慢性腎臟病患者的發(fā)病率比普通人群高，頸動脈內(nèi)膜中層厚度與腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)[18]。在終末期腎衰竭患者中CAS和心臟瓣膜鈣化常常伴發(fā)，國內(nèi)一項研究在維持性血液透析1年以上的80例患者，41例患者（51.3%）同時存在CAS和心臟瓣膜鈣化[9]，與年齡、BMI、hs-CRP、TG及Ca水平相關(guān)。

心臟瓣膜鈣化與CAS有共同的危險因素，如年齡、吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病，而炎癥狀態(tài)可能同時導(dǎo)致血管、瓣膜鈣化及動脈粥樣硬化。NAGENRA等[19]認(rèn)為心臟瓣膜鈣化的存在是炎癥和彌漫性動脈粥樣硬化的表現(xiàn)，瓣膜鈣化的嚴(yán)重程度與粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定程度有相關(guān)性。心臟瓣膜鈣化可以幫助識別病灶患者冠狀動脈的復(fù)雜性和斑塊不穩(wěn)定性。此外，炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良也會引起炎癥狀態(tài)[20]，維持性腹膜透析患者常處于慢性炎癥及營養(yǎng)不良狀態(tài)，故易合并發(fā)生心臟瓣膜鈣化及CAS。

心臟瓣膜鈣化在組織學(xué)改變與AS相類似，如脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤、基底膜破裂等，故認(rèn)為心臟瓣膜鈣化與AS發(fā)生和分級是密切相關(guān)的，心臟瓣膜鈣化可能是AS的一個標(biāo)志[21]。有研究表明心臟瓣膜鈣化發(fā)生機制可能和AS類似，與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血小板一氧化氮抵抗相關(guān)[22-23]。心臟瓣膜鈣化與AS發(fā)生、發(fā)展、相互作用機制問題還需要更多研究去明確。

維持性腹膜透析患者的心臟瓣膜鈣化和CAS發(fā)病率高于普通人群，與腹膜透析患者的年齡、高血壓、慢性炎癥相關(guān)，同時伴隨營養(yǎng)不良，雖本研究未證實其是心臟瓣膜鈣化危險因素，但實驗數(shù)據(jù)表明鈣化組血清白蛋白水平低于無鈣化組，提示今后臨床工作中除了加強患者鈣磷代謝管理外，還應(yīng)積極控制血壓，改善營養(yǎng)狀態(tài)，改善慢性炎癥狀態(tài)，降低維持性腹膜透析患者心臟瓣膜鈣化和CAS發(fā)病率，從而降低心血管疾病發(fā)病率和病死率。超聲心動圖對心臟瓣膜鈣化評估以及彩色多普勒超聲對頸動脈粥樣硬化的評估，具有操作簡單，重復(fù)性好，安全又便宜的優(yōu)點，兩者聯(lián)合可對腹膜透析患者全身動脈粥樣硬化預(yù)測更有價值，有理由相信這種可行性強的臨床檢查技術(shù)能改進心血管風(fēng)險因素分層，有助于平衡風(fēng)險與干預(yù)治療所用的成本，能使高風(fēng)險患者臨床受益。