劉飛，李婷，張錦慧，呂春洋，張婕

1.黑龍江省疾病預(yù)防控制中心，黑龍江 哈爾濱 150030；2.哈爾濱市第四醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

HIV具有高度變異性，臨床實(shí)施HIV耐藥檢測措施較為復(fù)雜，隨著臨床藥物動力學(xué)不斷發(fā)展，臨床可供選擇的抗HIV藥物種類不斷增加，均決定著HIV高變異性；隨著臨床醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，當(dāng)今醫(yī)學(xué)可熟練掌握HIV耐藥檢測，并將臨床檢測結(jié)果應(yīng)用到臨床基礎(chǔ)治療中，于臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)HIV檢測措施存在諸多問題及不足，制定合理的臨床應(yīng)用指南具有重要臨床意義。

美國學(xué)者采用AIDS抗病毒治療，促使HIV藥物不斷研發(fā)；目前階段，美國醫(yī)學(xué)會已批準(zhǔn)6類共34種藥物實(shí)施AIDS抗病毒治療。臨床考慮抗病毒藥物病理特異性，多實(shí)施聯(lián)合使用多種抗病毒藥物，旨在降低AIDS致死率；同時可有效控制AIDS疾病發(fā)展成為慢性病。抗病毒藥物臨床研發(fā)及應(yīng)用具有較高臨床價值，于AIDS疾病治療中起到積極導(dǎo)向；但是基于臨床藥物合理使用尚無規(guī)范化指導(dǎo)，大量抗病毒藥物推廣使用，當(dāng)時耐藥HIV毒株的出現(xiàn)及傳播，一方面影響藥物治療效果，一方面阻礙臨床治療進(jìn)程，增加AIDS疾病死亡率；一方面會導(dǎo)致有效的藥物資源浪費(fèi)，于AIDS長期防治中具有顯著負(fù)面影響[1]。

1 HIV耐藥發(fā)生及進(jìn)展規(guī)律

HIV耐藥性主要指病毒經(jīng)由機(jī)體遺傳變異，對藥物抑制作用敏感性降低或表現(xiàn)為不敏感。耐藥性發(fā)生的主要因素為抗病毒藥物繼發(fā)的選擇壓力及病毒復(fù)制過程中高頻突變[2]。HIV-1于病毒高速復(fù)制過程中繼發(fā)的高頻突變會誘導(dǎo)原發(fā)感染于短時間內(nèi)形成大量基因突變病毒，該突變發(fā)生會介導(dǎo)整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶及蛋白白酶等主要編碼等主要酶分子等功能及結(jié)果發(fā)生改變；HIV-1于上述三種酶抑制機(jī)制敏感性顯著降低，導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生[3]。耐藥性發(fā)生因素及進(jìn)展因素較多，主要包括病毒準(zhǔn)種的特定突變發(fā)生難易度、大小、病毒序列差異性等。一般情況下，繼發(fā)突變時病毒復(fù)制能力相對減弱，野生型病毒復(fù)制能力表現(xiàn)強(qiáng)大。針對沒有采用系統(tǒng)治療的個體而言，機(jī)體內(nèi)病毒優(yōu)勢群體為野生型病毒，其突變型復(fù)制速度較為緩慢，且復(fù)制的數(shù)量較少；但是當(dāng)機(jī)體進(jìn)行系統(tǒng)化的抗病毒治療后，機(jī)體內(nèi)野生型病毒會受到明顯的抑制，可見病毒載量大幅度降低；若藥物沒有完全抑制病毒，耐藥株會進(jìn)行不間斷復(fù)制。于藥物產(chǎn)生選擇壓力方面，野生型病毒會被耐藥突變藥株替代，導(dǎo)致耐藥情況的發(fā)生，若沒有及時予以抗病毒藥物更換使用，會導(dǎo)致臨床抗病毒治療失效，影響疾病治療效果，危害患者生命健康。

2 耐藥檢測措施的選擇及針對對象

病毒與藥物選擇進(jìn)行不斷進(jìn)化會導(dǎo)致基因型改變，進(jìn)而導(dǎo)致靶蛋白表型具有顯著改變，初始可見的改變?yōu)榛蛐?，之后可見表型改變。臨床在進(jìn)行耐藥過程表型判斷時具有一定優(yōu)勢；當(dāng)今臨床階段尚未明確研究針對性耐藥檢測方式，但是多數(shù)情況下多采用推薦等基因型檢測實(shí)施，臨床應(yīng)用具有一定價值?；蛐蜋z測臨床操作較為簡單，檢測費(fèi)用較高，可以節(jié)省較多時間，提高臨床檢測的時效性；同時野生型病毒及耐藥毒株混合存在的情況下可采用基因型檢測，其檢測的敏感性更高。若醫(yī)務(wù)人員考慮有整合酶抑制劑的混入，需針對整合酶及膜區(qū)實(shí)施擴(kuò)增測序；若患者既往有復(fù)雜的藥物治療史或懷疑是否存在復(fù)雜耐藥突變型，臨床醫(yī)務(wù)人員可運(yùn)用表型耐藥實(shí)施檢測。當(dāng)今階段醫(yī)務(wù)人員主要認(rèn)為入院觀察的AIDS及HIV患者，不考慮患者是否采用抗病毒治療，均應(yīng)予以患者基因型耐藥檢測，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果制定治療方案[4]。

3 耐藥檢測的發(fā)展

耐藥檢測與其他臨床檢測比對，HIV基因型耐藥檢測及表型耐藥檢測操作程序更加復(fù)雜，臨床影響因素較多，檢測結(jié)果受到固有的準(zhǔn)種及高度變異性的影響，于一定程度上影響臨床檢測結(jié)果。耐藥檢查措施經(jīng)10多年發(fā)展，仍然存在檢測費(fèi)用較高，無統(tǒng)一等質(zhì)量指標(biāo)指導(dǎo)等問題[5]。醫(yī)務(wù)人員需于患者服藥期間或停止用藥后4周內(nèi)實(shí)施耐藥檢測，并不輕率進(jìn)行定論，于后續(xù)治療期間高度考慮既往藥物耐藥情況；因此，HIV耐藥研究主要任務(wù)是明確認(rèn)識到耐藥毒株發(fā)展進(jìn)化規(guī)律，明確針對性、穩(wěn)定性等檢測方式。

4 小結(jié)

隨著臨床醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，臨床治療藥物不斷研發(fā)及應(yīng)用，臨床針對抗病毒藥物作用機(jī)制的不斷深入，臨床HIV檢測手段會不斷增加；為了更加適應(yīng)社會發(fā)展需求，為患者提供更加優(yōu)質(zhì)的治療服務(wù)。如今臨床尚無系統(tǒng)化的HIV耐藥性表型檢測陰道，相信未來醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，可為耐藥性檢測提供更加便捷、經(jīng)濟(jì)、高效的檢測手段，提高臨床檢測的競爭價值。