羅勇兵 馬天賓 黃俊成 黃紫鋒 黃國棟 葉 瑩

胃食管反流病(GERD)為消化科門診最常見胃腸道動力障礙性疾病之一。相關研究顯示，歐美的發(fā)病率達到10%～20%，年發(fā)病率為0.38%～0.45%[1]，在我國的發(fā)病率也逐年上升[2]。且病程長，易反復等，對于患者是一個巨大的經(jīng)濟負擔，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前有很多存在癥狀并且對常規(guī)治療無效的患者, 本身并沒有器質(zhì)性病變, 如非糜爛性反流病(NERD)，因此其發(fā)病機制在既往酸反流及抗反流機制器質(zhì)性病變研究基礎上，更加重視食管本身功能的研究，認為食管內(nèi)臟感覺高敏感性發(fā)揮著關鍵作用[3]，這也是可能解釋常規(guī)PPI治療效果欠佳的原因，也是近年來胃食管反流病發(fā)病機制研究的熱點。

1 內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生機制

內(nèi)臟高敏感是指引起內(nèi)臟不適刺激或異常疼痛的閾值降低，內(nèi)臟對傷害性刺激反應強烈或?qū)ι硇源碳ぎa(chǎn)生不適感的現(xiàn)象[4]，是GERD重要發(fā)病機制，尤其在GERD患者中。近幾年來各類臨床及動物實驗研究的日益深入，其機制也日益明確。其主要原因主要包括酸敏感受體激活、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及精神心理因素異常，其具體形成機制主要有以下幾方面；1)酸敏感受體：目前來講研究最多主要有瞬時電位香草酸亞型 1(TRPV1)、酸敏感離子通道(ASICs)、蛋白激酶受體 2(PAR2)。當消化道組織出現(xiàn)應激或損傷時，就容易激活TRPV1，活化的TRPV1可以刺激人體產(chǎn)生胃腸道的痛覺，從而導致內(nèi)臟敏感性閾值的降低，產(chǎn)生內(nèi)臟高敏情況，放大傷害刺激后表現(xiàn) 。Shieh KR等[5]在關于 GERD患者內(nèi)臟高敏感機制研究中亦證實，TRPV1中的表達明顯高于無癥狀組和健康對照組。在蛋白激酶受體 2(PAR2)與內(nèi)源性大麻素 (AEA)相關研究亦支持TRPV1在內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生過程中扮演著重要作用。其中酸敏感離子通道(ASICs)在食管內(nèi)臟高敏感的外周致敏和中樞致敏形成過程中起到重要作用[6]。蛋白激酶受體 2(PAR2)廣泛存在于機體組織中，其在胃腸道上皮、周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布。Kandulski 等[7]研究發(fā)現(xiàn) ， PAR2在NERD患者食管黏膜中的表達高于正常組。而PAR2通過激活TRPV1受體介導內(nèi)臟高敏感性[8，9]。2)神經(jīng)系統(tǒng)功能改變:支配胃食管神經(jīng)感受閾值降低，導致內(nèi)臟感覺敏感化，其過程包括外周與中樞敏感化，其調(diào)節(jié)過程中涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌釋放及攝取。外周方面，有迷走和脊髓2條神經(jīng)通路影響慢性疼痛感知和反應穩(wěn)態(tài)。外周炎癥環(huán)境中的刺激因子( 神經(jīng)遞質(zhì)、 化學物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、肽類激素、炎癥因子) 刺激感覺神經(jīng)末梢，從而促進炎癥遞質(zhì)(緩激肽、前列腺素、5-HT、組胺等 )釋放, 從而使食管機械敏感纖維感知閾值下降, 同時也使對機械刺激不敏感的纖維轉變?yōu)闄C械刺激敏感纖維。中樞方面，精神心理應激或其他原因引發(fā)的大腦皮層等功能改變，從而干擾或抑制中腦原先按固有興奮性發(fā)揮止痛作用的核團的工作狀態(tài)，這些核團的興奮性受到抑制后，對脊髓下行疼痛反應通路的抑制水平降低[10，11]，通過神經(jīng)活性物質(zhì)(P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽)釋放的增加,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)為主)、延髓脊髓疼痛抑制系統(tǒng), 致自主神經(jīng)系統(tǒng)、延髓脊髓疼痛抑制系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性增加,神經(jīng)可塑性改變使得脊髓高興奮性持續(xù)存在, 可以使組織對以前原本無害的刺激發(fā)生敏感。3)精神心理因素如焦慮和抑郁會降低患者的內(nèi)臟感覺閾值,國外權威研究[12]認為精神心理因素通過腦-腸軸影響內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)控機制,參與食管高敏感的形成。從而引起“腦-腸軸”神經(jīng)遞質(zhì)分泌、酸敏感離子通道、精神因素等異常改變，促使食管感覺異常及感覺過敏，導致GERD患者的食管對酸或機械性擴張的敏感性增強,對疼痛刺激的閾值減低。有一項大型人群的研究指出，伴有焦慮的人群患GERD的風險是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同時合并焦慮及抑郁者為2.8倍[13]。此外，還有研究表明焦慮可增加酸誘導的食管痛覺過敏[14]。

2 西醫(yī)治療

目前西醫(yī)針對內(nèi)臟高敏感的作用機制，治療也集中在于以上神經(jīng)遞質(zhì)及特殊受體及精神因素干預治療，如5-HT作為內(nèi)臟高敏感性作用的神經(jīng)遞質(zhì)，其相關研究也尤為透徹，其包括5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊、阿扎司瓊、阿洛司瓊等，以及5-HT4受體激動劑包括莫沙比利、普卡洛比利、倫扎比利、替加色羅等, 可提高食管LES肌張力,促進胃排空和大腸腸道運動,促進食物通過，可改善或降低內(nèi)臟超敏感性。其中研究顯示昂丹司瓊可明顯降低非心源性胸痛患者對食管球囊擴張的敏感性,說明 5-HT3 受體在食管感覺調(diào)控中起一定作用[15]。酸敏感離子通道3(ASICs3)在內(nèi)臟高敏感的外周致敏和中樞致敏形成過程中具有重要作用，抑制其酸敏感離子通道3，可顯著降低食管敏感性[16]。如常見的非甾體抗炎藥物水楊酸制劑、阿司匹林等能直接抑制炎癥過程中酸敏感離子通道3的表達和電流[17，18]，從而降低內(nèi)臟敏感性。精神因素改變了患者察覺癥狀以及癥狀嚴重性的閾值，焦慮增加機體對酸的敏感性，加重無酸反流的癥狀；GERD癥狀加重又反過來增加患者對機體健康狀況的過度擔心，結果形成惡性循環(huán)[19]，故三環(huán)類抗抑郁藥如氯咪帕明片、阿米替林片、多塞平片[20]配合抑酸制劑可顯著降低內(nèi)臟敏感性。抗焦慮、抑郁治療的可能機制包括恢復大腦皮層功能狀態(tài), 改善內(nèi)臟高敏感狀態(tài),調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度等。姚惠香[21]在常規(guī)抑酸藥基礎上，加用氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)治療伴焦慮、抑郁癥狀的難治性NERD, 其療效評估顯著高于單用PPIs組和黛力新組。同類研究如Yu等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療伴情緒障礙的GERD患者，GerdQ量表、焦慮、抑郁癥狀評分較對照組及治療前均有明顯改善(P<0.05)。陳芷珉[23]研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭作為一種類抗抑郁藥，可以通過降低食管內(nèi)臟敏感性改善療效差的患者的反流癥狀和精神心理異常。

3 中醫(yī)治療

目前中醫(yī)對胃食管反流病內(nèi)臟高敏感類似研究相對較少，但因其臨床癥候復雜性，在立足既往肝胃不和等認識基礎上，也是新說林立，但總體趨向也是越來越注意情志在發(fā)病過程中的作用。如張秀蓮等[24]研究表明疏肝和胃方可能通過降低腦、脊髓背角ncNOS及c-Fos蛋白表達的機制，從而影響食管內(nèi)臟中樞敏感化機制的形成達到改善食道內(nèi)臟高敏感性的目的。戴高中等[25]研究表明疏肝寧神降逆護膜方可通過干預食管黏膜中CGRP、SP等神經(jīng)活性物質(zhì)表達，降低內(nèi)臟感知閾值，從而達到改善癥狀的目的。耿華等[26]采用解郁通降方治療難治性胃食管反流病伴抑郁患者 36 例，療程 4周，療效優(yōu)于氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片對照組。張婧嫻等[27]研究表明四逆散有效成分芍藥苷等對 5-HT 通路的多靶點糾偏效應可能是四逆散改善大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)的重要機制。郭一等[28]在類似研究中亦發(fā)現(xiàn)和胃降逆方可降低非糜爛性胃食管反流病大鼠5-HT3R的表達量，調(diào)節(jié)食管-內(nèi)臟高敏感性。杜婷等[29]所擬平?jīng)_降逆湯治療存在內(nèi)臟高敏感的患者療效顯著。

4 結語

胃食管反流病作為心身消化疾病之一，其癥狀復雜，不僅僅是軀體癥狀，精神心理癥狀也日益突出，得益于內(nèi)臟高敏各種臨床及動物實驗研究，各種神經(jīng)肽類物質(zhì)在內(nèi)臟高敏感中的作用機制也越來明確，這也為胃食管反流病的治療提供了新的治療思路，尤其是對于那些非酸性反流及常規(guī)PPI治療效果差，心理及軀體癥狀明顯患者。我們在借鑒西醫(yī)治療方案的同時，更應該發(fā)揮中醫(yī)在治療此類病證的優(yōu)勢，挖掘出更具實效的方劑，以服務更多的患者。