胡祖賢 馮玄燁 綜述 夏天△ 審校

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300000；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

定坤丹系乾隆三年，經(jīng)多位名醫(yī)研制治療嬪妃婦科病的宮廷禁方，因監(jiān)察御史孫廷夔偷抄藥方流于民間。定坤丹組方的特點(diǎn)是使用人參、五靈脂配伍。從中醫(yī)藥配伍理論的角度來說，人參、五靈脂配伍屬于“十九畏”范疇，是古代經(jīng)典的用藥禁忌，但清代醫(yī)家打破常規(guī)，沿用含有該禁忌配伍的組方。如今中醫(yī)藥學(xué)正在向現(xiàn)代化、國(guó)際化方面發(fā)展，出于對(duì)中成藥安全性的考慮及我國(guó)藥典的要求，市售定坤丹配方中已去掉五靈脂[1]。古人制作定坤丹中使用人參、五靈脂的意義何在，后世從組方中去除該配伍是否妥當(dāng)，本文將從定坤丹治療不孕癥的角度，使用中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研究成果相結(jié)合的方式對(duì)本文問題進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1 定坤丹組方分析及其治療不孕癥的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1定坤丹組方分析 由于定坤丹為傳統(tǒng)驗(yàn)方，古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)對(duì)其組方的記載也有所不同[2]?，F(xiàn)以《北京市中藥成方選集》明確記錄為準(zhǔn)：由當(dāng)歸、人參、黃毛鹿茸、藏紅花、熟地黃、白術(shù)、漢三七、雞血藤、白芍、枸杞子、阿膠、益母草、香附、玄胡索、柴胡、茺蔚子、鹿角霜、五靈脂、甘草、茯苓、干姜、杜仲、川牛膝、砂仁、川芎、黃芩、肉桂、烏藥、細(xì)辛等30味藥組成，方中人參、白術(shù)、茯苓、甘草、白芍、熟地黃、當(dāng)歸、川芎合為八珍湯，益氣補(bǔ)血；枸杞子、阿膠滋陰養(yǎng)血；鹿茸、鹿角霜、肉桂扶陽(yáng)化氣；香附、玄胡索、柴胡、烏藥理氣止痛、舒郁調(diào)經(jīng)；茺蔚子、益母草、雞血藤、三七、紅花、五靈脂化宿瘀，生新血；佐細(xì)辛、干姜、砂仁，宣上焦，溫中焦；杜仲、川牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)腰；黃芩清熱除煩；蜂蜜調(diào)和諸藥，川牛膝引藥下行直達(dá)病所。定坤丹有調(diào)經(jīng)理血的功效，主治婦女虛弱，經(jīng)期不準(zhǔn)，行經(jīng)脹痛，腰酸帶下。

1.2定坤丹治療不孕癥的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 《神農(nóng)本草經(jīng)》[3]云“無子者多系沖任瘀血，瘀血去自能有子也”，其認(rèn)為沖任瘀血是導(dǎo)致不孕癥的關(guān)鍵所在。清代《醫(yī)宗金鑒》[4]認(rèn)為“女子不孕之故傷任沖，不調(diào)帶下經(jīng)漏崩，或因積血胞寒熱，痰飲脂膜病子宮”。三因之邪損傷沖任二脈故而引起女子不孕，臨床上可見到月經(jīng)不調(diào)、帶下異常、經(jīng)漏、經(jīng)崩等病證。胞宮異常引起女子不孕，其原因或?yàn)轲鲅e于胞宮，或?yàn)榘麑m過寒過熱，或?yàn)樘禎褊杖麑m等，時(shí)人認(rèn)為損傷沖任及胞宮能導(dǎo)致不孕發(fā)生。在診治過程中，當(dāng)仔細(xì)審查“傷任沖”、“病胞宮”的原因。定坤丹全方配伍氣血陰陽(yáng)共濟(jì)，理氣化瘀并調(diào)，補(bǔ)而不滯，腎氣平衡，氣血沖盛，沖任條達(dá)；人參與五靈脂相配，一補(bǔ)一通，益氣攝血而不留瘀，活血化瘀而不傷正，化積消癥，破惡血養(yǎng)新血，兼化濕濁，和胞宮。沖任、胞宮二者得養(yǎng)，月經(jīng)舒暢有度，自可有子。

1.3具人參五靈脂配伍成方制劑收錄情況 人參、五靈脂配伍屬禁忌，但在臨床中，不乏合用人參、五靈脂的案例。如李時(shí)珍父親李言聞[5]曾論：“古方療月閉，四物加人參、五靈脂，是畏而不畏也”。李德全[6]經(jīng)檢索中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)含有人參、五靈脂合用方劑49首，其中治療婦女經(jīng)產(chǎn)疾病23首，文獻(xiàn)顯示婦人尤其產(chǎn)后往往是氣血虛弱而導(dǎo)致血瘀，因此提示人參、五靈脂配伍應(yīng)用的基礎(chǔ)是氣虛血瘀，治療關(guān)鍵在于掌握患者氣虛血瘀，虛實(shí)夾雜的病機(jī)。李夢(mèng)雯等[7]整理自1949～2016年現(xiàn)代文獻(xiàn)記載人參、五靈脂同用方劑共458首，其主要應(yīng)用于屬氣虛血瘀證的惡性腫瘤、冠心病、婦科經(jīng)產(chǎn)疾病及消化系統(tǒng)疾病，可見人參、五靈脂配伍應(yīng)用于氣虛血瘀證，從古至今一直存在。

2 人參五靈脂配伍的藥理學(xué)研究

2.1抗應(yīng)激作用 最早研究[8-9]表明，在小鼠抗應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中，人參、五靈脂混煎液較人參單煎液的抗應(yīng)激能力下降，似能產(chǎn)生相畏作用。魯耀邦等[10]研究表明，人參、五靈脂單用及其1∶1比例配伍合用均能明顯提高小鼠抗應(yīng)激作用，但配伍組與單味藥組無明顯差異。常敏毅[11]報(bào)道紅參、五靈脂以2∶5配伍灌胃給藥時(shí)，小鼠抗應(yīng)激能力強(qiáng)于單味人參。梁愛玲等[12]對(duì)正常小鼠灌胃使用人參、五靈脂不同比例配伍的混煎液，從小鼠游泳時(shí)間、耐寒、耐缺氧時(shí)間及胸腺指數(shù)、肝糖元含量變化評(píng)價(jià)兩藥配伍對(duì)補(bǔ)氣作用的影響，發(fā)現(xiàn)人參、五靈脂2∶1配伍時(shí)，組方對(duì)小鼠的補(bǔ)氣效果最強(qiáng)。最新研究[13]也證明了這一點(diǎn)，結(jié)果表明人參、五靈脂配伍不影響人參抗應(yīng)激作用，尤其以2∶1的配比例補(bǔ)氣作用最顯著。

2.2免疫作用 魯耀邦等[14]對(duì)小鼠進(jìn)行人參、五靈脂配伍的免疫實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明單味藥煎液與1：1混煎液對(duì)正常小鼠免疫器官發(fā)育、單核吞噬細(xì)胞系吞噬功能溶血素抗體形成均有顯著增強(qiáng)作用，但混煎液與單煎液無顯著差異。王樹榮等[9]研究表明人參、五靈脂1：1混煎液較于人參單煎液，對(duì)正常小鼠的非特異性免疫功能無明顯影響。郭國(guó)華等[15]將腹腔注射環(huán)磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠，分別以人參、五靈脂單煎劑及混煎劑灌胃給藥后發(fā)現(xiàn)，單煎劑及混煎劑對(duì)小鼠免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能均有改善提高功能，且人參、五靈脂1：1配比混煎劑較于單煎劑可顯著增加脾臟重量。毛曉健等[16]報(bào)道單人參組與合劑組均能增加環(huán)磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠的血中紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)及免疫器官的重量，且二者比例為2∶1時(shí)作用明顯。

2.3抗腫瘤作用 常敏毅[11]報(bào)道紅參與五靈脂以2∶5配伍合用可抑制小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞的活性，并延長(zhǎng)接種癌細(xì)胞小鼠存活時(shí)間，且效果明顯優(yōu)于單味紅參。王瑾等[17]研究表明人參、五靈脂配伍能抑制A549人肺腺癌細(xì)胞增殖，并對(duì)其細(xì)胞的凋亡有誘導(dǎo)作用，且當(dāng)二者比例為2：1時(shí)效果最顯著。抑制腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡可能是人參、五靈脂合用的抗腫瘤機(jī)制之一。

2.4對(duì)血液流變學(xué)的作用 魯耀邦等[18]分別將兩個(gè)單味藥及人參、五靈脂1：1配伍對(duì)急性血瘀模型大鼠與氣虛血瘀模型大鼠中全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞電泳時(shí)間的影響進(jìn)行了評(píng)估，其結(jié)論為3種給藥方式均對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)有明顯改善，但人參、五靈脂配伍與兩個(gè)單味藥間對(duì)比效果強(qiáng)度無明顯差異。

2.5其他作用 毛曉健等[16]研究表明，人參、五靈脂配伍可使正常小鼠的凝血時(shí)間延長(zhǎng)，且比單味五靈脂作用顯著。郭國(guó)華等[19]報(bào)道人參、五靈脂配伍對(duì)CCl4造成的急性肝損傷小鼠有明顯的保護(hù)作用，但與單味人參的作用無明顯差異，證明兩藥配伍不降低人參護(hù)肝作用，且不增加肝臟毒性。

3 人參五靈脂配伍的毒理學(xué)研究

李宗鐸等[8]研究證實(shí)了人參、五靈脂合用無毒性增加作用。郭國(guó)華等[20]研究小鼠毒性實(shí)驗(yàn)表明，人參五味子合用口服不具毒性，而腹腔注射呈毒性增加趨勢(shì)；對(duì)正常雌雄大鼠心、肝、腎均無明顯毒性。侯霄等[21]為研究含人參、五靈脂配伍的定坤丹膠囊的毒理作用，對(duì)小鼠進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示最大給藥量(相當(dāng)于成人用藥量686倍)應(yīng)用后小鼠各系統(tǒng)及一般狀態(tài)未見異常，無明顯毒性反應(yīng)；對(duì)大鼠進(jìn)行90 d長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示大鼠凝血時(shí)間、子宮臟器系數(shù)較對(duì)照組有顯著提升，子宮內(nèi)膜較對(duì)照組有不同程度的增生，停藥恢復(fù)期后凝血時(shí)間、子宮內(nèi)膜狀態(tài)與對(duì)照組無明顯差異。其他血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、臟器系數(shù)、病理組織學(xué)檢查則無明顯差異，提示具有人參、五靈脂配伍的定坤丹在規(guī)定劑量下服用是安全可靠的。以上結(jié)論均來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人參與五靈脂配伍是否會(huì)造成人機(jī)體的不良反應(yīng)由于研究證據(jù)不充分，所以結(jié)果尚不明確。

4 人參五靈脂配伍治療不孕癥的臨床研究

4.1子宮內(nèi)膜異位癥性不孕 王霞靈等[22]運(yùn)用具人參、五靈脂配伍的自擬方口服聯(lián)合中藥灌腸治療經(jīng)腹腔鏡正式合并有卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫不孕癥患者，結(jié)果顯示治療前后盆腔包塊直徑在治療組與單那唑?qū)φ战M中均有顯著減小，治療組的妊娠率較對(duì)照組有顯著差異(63.6% vs 22.2%)，表明具有人參、五靈脂的自擬方聯(lián)合中藥灌腸療效優(yōu)于單那唑西藥對(duì)照組。趙成元等[23]運(yùn)用定坤丹口服聯(lián)合腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥性不孕癥患者，結(jié)果顯示對(duì)比術(shù)后單用GnRHa輔助治療組可顯著提高術(shù)后6個(gè)月的累積妊娠率，同時(shí)顯著降低術(shù)后6個(gè)月血清CA-125數(shù)值及早期流產(chǎn)率。

4.2輸卵管性不孕 楊怡等[24]運(yùn)用定坤丹口服聯(lián)合輸卵管注入丹參注射液治療輸卵管介入再通術(shù)后不孕癥患者，結(jié)果顯示治療組妊娠率顯著高于對(duì)照組(33.3% vs 16.7%)，表明具有人參、五靈脂的成方定坤丹對(duì)輸卵管性不孕有較好的療效。

4.3排卵障礙性不孕 陳蘭等[25]將定坤丹、克羅米酚(CC)、促性腺激素(Gn)聯(lián)合運(yùn)用治療排卵障礙性不孕癥71個(gè)周期，結(jié)果顯示使用CC+Gn對(duì)照組80個(gè)周期的周期排卵率、周期妊娠率、累積妊娠率及排卵日子宮內(nèi)膜厚度均小于治療組，而周期取消率、Gn使用天數(shù)及總用量均大于治療組，提示CC+Gn+定坤丹聯(lián)合促排方案較單純應(yīng)用CC+Gn促排方案可顯著提升子宮內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率。

5 小 結(jié)

基礎(chǔ)研究表明，人參、五靈脂配伍能夠增加人參對(duì)大、小鼠的補(bǔ)氣效果而不削弱五靈脂祛瘀效果，且兩藥配伍口服對(duì)大、小鼠均無急性或慢性毒性，對(duì)器官?zèng)]有明顯損害，與古籍中使用定坤丹所遵照的“補(bǔ)一通，益氣攝血而不留瘀，活血化瘀而不傷正”的目的相吻合。大量文獻(xiàn)認(rèn)為病機(jī)“血瘀”與子宮內(nèi)膜異位癥性不孕、輸卵管性不孕有密切聯(lián)系[26]，結(jié)合臨床研究，表明具人參、五靈脂配伍的驗(yàn)方定坤丹對(duì)于子宮內(nèi)膜異位性、輸卵管性、排卵障礙性不孕患者均有較好療效，與古籍成方中將人參、五靈脂配伍應(yīng)用于病機(jī)為“氣虛血瘀”的經(jīng)驗(yàn)相吻合。由于臨床缺乏人參、五靈脂配伍對(duì)人體安全性的可靠證據(jù)，故筆者認(rèn)為現(xiàn)階段《藥典》暫時(shí)取消定坤丹中五靈脂成分是相對(duì)安全的做法。目前人參、五靈脂配伍的基礎(chǔ)研究主要集中在20年前，內(nèi)容大多涉及抗應(yīng)激及抗腫瘤方面，而有人參、五靈脂的中成藥在臨床上可應(yīng)用于婦科、生殖相關(guān)疾病的治療，該方面的藥理研究并不詳實(shí)。在臨床研究中，多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)其治療方案中的禁忌配伍不加以討論，一筆帶過甚至不提及注明，造成對(duì)禁忌配伍二次研究的極大困難。

綜上所述，人參、五靈脂在實(shí)驗(yàn)研究方面缺乏對(duì)不孕癥應(yīng)用的結(jié)果，但二藥配伍并無毒性作用，在臨床報(bào)道中人參、五靈脂配伍同用可有“補(bǔ)氣而不留瘀”的作用，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，肯定了二者可以同用于不孕癥的觀點(diǎn)。但目前無確切證據(jù)可說明其機(jī)制，因此對(duì)于人參、五靈脂配伍應(yīng)用于不孕癥的實(shí)質(zhì)仍需要深入嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>