胡楊科，王珂，吳勝東，黃靜，陸才德

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院 外科，浙江 寧波 315211；2.寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院 肝膽外科，浙江 寧波315000）

肝門膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指發(fā)生于肝總管、左右肝管及其匯合部的黏膜上皮惡性腫瘤，也稱Klatskin瘤[1]。不同于肝細(xì)胞肝癌，HCCA易向膽管壁透壁性浸潤和垂直侵犯周圍肝組織，常伴有不同程度的肝實質(zhì)、門靜脈及肝動脈侵犯，加之HCCA對放化療敏感性不高，所以患者總體預(yù)后較差。近年來隨著影像學(xué)及圍術(shù)期處理的進(jìn)步、手術(shù)方式的改進(jìn)以及新輔助放化療聯(lián)合肝移植的應(yīng)用，HCCA患者預(yù)后有了明顯改善。本文關(guān)于HCCA外科治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1 HCCA分型與分期

臨床上最常用的HCCA分型是Bismuth-Corlette分型[2]，包括四型：I型，腫瘤累及肝總管；II型，累及左右肝管匯合部；IIIa、IIIb型，累及肝總管、匯合部的基礎(chǔ)上伴有左肝管或右肝管的侵犯；IV型，腫瘤侵犯肝總管和匯合部，同時累及左右肝管。該分型對手術(shù)方式的選擇具有指導(dǎo)意義，但未涉及到血管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況而不能用來判斷腫瘤是否可切除。

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版指南更新重新修訂了HCCA的TNM分期，其中T4分期中將Bismuth IV型移除，依據(jù)是有研究表明Bismuth IV型患者R0切除術(shù)后，生存率與Bismuth I～I(xiàn)II型相比無明顯差異，將IV型從T4中移除后，T3和T4患者遠(yuǎn)期生存率有了顯著差異[3-4]。N分期中第7版是依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的遠(yuǎn)近來評定N分期，后不斷有學(xué)者通過臨床研究[5-7]指出，相較于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的遠(yuǎn)近，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量能更好的預(yù)測預(yù)后，據(jù)此N1重新定義為1～3枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性，N2定義為4個或4個以上淋巴結(jié)陽性。M分期中，腹主動脈旁、下腔靜脈旁、腸系膜上動脈和（或）腹腔干淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為由N2劃入M1分期[8]。由于AJCC分型是基于病理結(jié)果的分期系統(tǒng)，所以在臨床上更多的優(yōu)勢用于預(yù)后的判斷。

MSKCC T分期系統(tǒng)是根據(jù)腫瘤范圍、門靜脈及肝動脈侵犯、肝葉萎縮這三個因素將肝門部膽管癌成三期[9]。該分期系統(tǒng)在可切除性以及預(yù)后判斷方面均優(yōu)于Bismuth-Corlette分型，但缺點是未體現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這兩個重要因素。

2 術(shù)前評估

影像學(xué)檢查是最重要的評估手段，多排螺旋CT能夠確定腫瘤位置和大小及與周圍組織的關(guān)系，在動靜脈侵犯評估中有明顯優(yōu)勢[10]。MRI及MRCP可以清楚地顯示膽道受侵范圍情況，但評估血管侵犯時準(zhǔn)確性較低[11]。近年來，三維重建技術(shù)迅速發(fā)展，將二維評估模式變成三維立體可視化模型，能夠更加清晰地顯示腫瘤與肝葉、血管、膽道的空間分布及相互位置關(guān)系，實現(xiàn)肝門部膽管癌可切除性的精確立體評估[12]。PET-CT的作用目前僅局限于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，然而炎癥的存在會引起假陽性，但近年來也由學(xué)者提出PET-CT利用最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）在HCCA預(yù)后評估及腫瘤復(fù)查檢測中具有優(yōu)勢[13]，但仍需進(jìn)一步臨床研究證實。

3 術(shù)前膽道引流（PBD）

HCCA患者常以梗阻性黃疸為主要臨床表現(xiàn)，且多數(shù)為中重度黃疸。而黃疸的持續(xù)存在不僅會抑制肝臟再生，同時可以誘發(fā)凝血功能障礙，增加了術(shù)中術(shù)后出血和肝功能衰竭的風(fēng)險，但PBD也會帶來膽漏、出血、胰腺炎等風(fēng)險，所以是否需要PBD是HCCA術(shù)前準(zhǔn)備時必須面臨的一個問題[14]。近年研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PBD通過減黃可以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但在降低術(shù)后死亡率及提升遠(yuǎn)期生存率上并無明顯作用[15-16]。目前認(rèn)為，黃疸時間大于兩周、膽管炎、重度黃疸、腎功不全或是重度營養(yǎng)不良、術(shù)前需要行門靜脈栓塞、預(yù)留肝體積小于40%均是術(shù)前PBD的適應(yīng)證[15，17-18]。此外，田伏洲等[19]認(rèn)為當(dāng)年齡×3+TBIL數(shù)值大于450時，需要行PBD。趙帥等[20]對于術(shù)前總膽紅素≥340 μmol/L，術(shù)中可能會進(jìn)行大范圍肝切除時，推薦術(shù)前減黃。在引流方式的選擇上，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）和內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（ENBD）作為目前最常用的減黃手段，最新的一些臨床研究及薈萃分析顯示：PTCD仍是HCCA患者減黃較好的選擇，相較于ENBD減黃效率高（尤其是在III、IV型患者中可通過多根置管提供較大范圍的引流），膽管炎發(fā)生率低，操作簡單，再次干預(yù)幾率低，不適感發(fā)生率低，缺點是引起腫瘤經(jīng)導(dǎo)管播散種植可能，出血幾率高[21-24]。

4 增加剩余肝臟體積

目前，HCCA根治性手術(shù)往往需要聯(lián)合肝葉切除，對于III、IV型HCCA往往需要聯(lián)合大面積的肝切除，術(shù)后若殘肝體積過小會導(dǎo)致肝功能儲備不夠，影響患者術(shù)后恢復(fù)。文獻(xiàn)報道，如果預(yù)留肝體積不足30%～40%，應(yīng)考慮行門靜脈栓塞（PVE）[25]。Yokoyama等[26]發(fā)現(xiàn)行PVE后，預(yù)留側(cè)肝葉功能增長大于體積增長，所以單純依據(jù)CT檢查得到肝葉物理肝體積變化并不能完全準(zhǔn)確反映相應(yīng)區(qū)域肝功能變化。后研究發(fā)現(xiàn)[27-28]，99mTc-GSA作為一種顯像劑可以和功能肝細(xì)胞特異性結(jié)合，用動態(tài)SPECT99mTc-GSA顯像技術(shù)可有效評估行PVE前后栓塞肝葉和預(yù)留側(cè)肝葉功能變化，并發(fā)現(xiàn)行PVE后未栓塞肝葉功能性肝體積增加率超過物理肝體積增加率。此外，聯(lián)合肝臟分離和門靜脈結(jié)扎相結(jié)合的二步肝切除術(shù)（ALPPS），相比于PVE能在短時間內(nèi)大幅地提升剩余肝臟體積，據(jù)報道，ALPPS能夠讓肝臟在1周內(nèi)增生74%～87%[29]，但ALPPS術(shù)后患者的病死率以及并發(fā)癥率相對比較高[30]。近年來，ALPPS經(jīng)歷了由完全開腹手術(shù)到先微創(chuàng)，后開腹，或是兩步均為微創(chuàng)手術(shù)的轉(zhuǎn)變，能有效降低術(shù)后死亡率和并發(fā)癥率[31]。在肝門膽管癌中，PVE仍是目前主要增加肝體積的主要措施，ALPPS的應(yīng)用水平目前并不是很高，仍需進(jìn)一步研究和改進(jìn)。

5 手術(shù)方式

HCCA理想的手術(shù)方式應(yīng)是在追求R0切除的基礎(chǔ)上最大程度減少手術(shù)創(chuàng)傷及對肝功能的影響、降低術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率，所以合理的手術(shù)范圍是重點。

5.1 Bismuth I型和II型肝門膽管癌

Bismuth I型和II型HCCA的術(shù)式一直都有爭議，問題主要集中在手術(shù)方式是單純肝外膽管切除還是聯(lián)合肝葉切除。Jang等[32]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，I型和II型行聯(lián)合肝葉切除和單純切除膽管對患者預(yù)后并沒有明顯差異，但該研究樣本量較少。Lim等[33]則認(rèn)為單純膽管切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高。Ikeyama等[34]通過54例術(shù)式研究發(fā)現(xiàn)I、II型中乳頭狀癌單純膽管切除可達(dá)到R0切除，結(jié)節(jié)狀癌及浸潤性癌應(yīng)聯(lián)合右半肝切除，但是目前通過術(shù)前檢查無法準(zhǔn)確判斷HCCA分型。劉穎斌等[35]在此基礎(chǔ)上提出：針對部分術(shù)前評估可以行單純肝外膽管切除的I型HCCA患者，在術(shù)中快速冰凍切片的協(xié)助下達(dá)到腫瘤三維空間陰性切緣，也可以實現(xiàn)R0切除。隨后有學(xué)者為了明確HCCA腫瘤生長浸潤范圍做了許多研究，其中陳孝平等[36]通過研究90例HCCA手術(shù)標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤膽管黏膜縱向長度及肝實質(zhì)浸潤深度均不超過1 cm，手術(shù)切緣大于1 cm的患者可達(dá)到R0切除。董家鴻等[37]結(jié)合HCCA生物學(xué)特性和三維成像技術(shù)來確定HCCA腫瘤生長范圍，提出了“圍肝門切除”的概念，手術(shù)包括整塊肝門和肝外膽道的切除及重建，肝門板周圍肝實質(zhì)、全尾狀葉的切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃、神經(jīng)組織廓清以及受累血管切除重建，該術(shù)式契合HCCA腫瘤生長方式，可以大大提升R0切除率。對于Bismuth I型和II型患者，單純圍肝門切除可以達(dá)到R0切除。此外，在淋巴結(jié)清掃方面，孟令軍等[38]認(rèn)為擴大的腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃可降低Bismuth I/II型肝門部膽管細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。手術(shù)方式上朱鴻超等[39]認(rèn)為Bismuth I型肝門膽管癌根治術(shù)行腹腔鏡下手術(shù)在切緣陽性率、淋巴清掃、手術(shù)并發(fā)癥和生存預(yù)后等方面與開腹手術(shù)效果相似，且有微創(chuàng)優(yōu)勢，應(yīng)該積極開展。

另外，肝尾葉膽管開口于肝門左肝管或右肝管（以左肝管最為常見）。有研究證實Bismuth-Corlette II～I(xiàn)V型HCCA尾狀葉受侵的幾率高達(dá)31%～98%，切除尾狀葉可以提高HCCA遠(yuǎn)期生存率和降低局部復(fù)發(fā)率，據(jù)此目前普遍認(rèn)為除I型外，HCCA根治術(shù)應(yīng)常規(guī)合并肝尾葉切除[40-41]。Castaing等[42]認(rèn)為尾狀葉膽管開口與距離S4b段膽管開口近，腫瘤浸潤尾狀葉的同時累及S4b可能性大，所以認(rèn)為在II型HCCA手術(shù)中應(yīng)同時行S4b切除。但目前并沒有大樣本的臨床研究來支持這一觀點。

5.2 Bismuth III型和IV型肝門膽管癌

Bismuth III型和IV型肝門膽管癌手術(shù)方式則是在圍肝門切除的基礎(chǔ)上聯(lián)合肝葉切除，以往的共識認(rèn)為Bismuth IIIa型HCCA聯(lián)合行右半肝切除；Bismuth IIIb型HCCA左半肝切除；Bismuth IV型HCCA行中肝切除或左右三葉切除，上述術(shù)式都常規(guī)需要較大體積的肝切除[43]。近期有學(xué)者指出，對于Bismuth III、IV型肝門部膽管癌，需通過綜合應(yīng)用CT、MRCP和膽道造影等多種影像學(xué)檢查結(jié)果來確定各支段內(nèi)膽管受累情況[37]。將Bismuth分型優(yōu)化細(xì)化，在圍肝門切除基礎(chǔ)上聯(lián)合選擇性肝段切除，在R0切除的同時最大程度上保留正常肝實質(zhì)，這一觀點的提出標(biāo)志著肝切除將進(jìn)入“肝段”時代。隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷成熟，劉蘇來等[44]報道了在全腹腔鏡下行III、IV型肝門部膽管癌根治術(shù)共6例，其中包括聯(lián)合受侵犯門靜脈切除重建1例，手術(shù)均獲得成功，療效滿意。針對IV型HCCA患者，陸才德等[45]認(rèn)為肝右三葉聯(lián)合尾狀葉切除技術(shù)難度較低，因為左肝動脈和門靜脈左支相對游離度較高，切除重建較容易；在行肝左三葉聯(lián)合尾葉切除時，須在離斷肝實質(zhì)，肝內(nèi)分出門靜脈右后支及右肝動脈后支并完全阻斷肝門后進(jìn)行血管重建，胃十二指腸動脈應(yīng)最后離斷，以備血管吻合之用，血管吻合技術(shù)是手術(shù)成功的關(guān)鍵，完全阻斷肝門最長時間可達(dá)60 min；在殘留肝臟體積不足的情況下，可以考慮行肝中葉聯(lián)合尾葉切除，此時部分病例需行雙側(cè)肝門血管切除重建。

5.3 門靜脈與肝動脈切除重建

R0切除是HCCA患者長期生存的重要條件，近年血管外科技術(shù)不斷發(fā)展，門靜脈受累已不再是手術(shù)禁忌。越來越多的研究證實[46-47]，相比于姑息性切除，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者聯(lián)合門靜脈切除重建可明顯提高5年生存率，而病死率與并發(fā)癥發(fā)生率與常規(guī)根治手術(shù)相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。2015年中國抗癌協(xié)會肝門膽管癌診治專家共識也認(rèn)可了門脈切除重建在HCCA中的價值。目前門靜脈切除重建已在國內(nèi)一些較大的肝膽外科中心常規(guī)進(jìn)行。

肝動脈切除重建是否有益目前仍無統(tǒng)一意見。多中心研究結(jié)果表明，聯(lián)合肝動脈切除重建并未在生存時間上獲益。相反，血管并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后吻合口漏發(fā)生率、死亡率均高于僅行姑息性切除的對照組[48]。國內(nèi)文獻(xiàn)報道中，戴海粟等[49]通過24例HCCA聯(lián)合肝動脈重建的的研究中發(fā)現(xiàn)，肝動脈重建組的生存時間低于常規(guī)根治組及門靜脈重建組，但高于姑息手術(shù)組，可延長約13個月的生存期。日本一項關(guān)于298例HCCA的分析也支持這一觀點，并指出肝動脈受侵犯的肝門部膽管癌患者往往存在病程長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率大，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是影響HCCA患者生存時間的一個重要因素，這可能是HCCA伴肝動脈侵犯患者預(yù)后較差的一個重要原因[50]。張耀東等[51]認(rèn)為對于病程晚期、有可能獲得長期生存的患者，若具備豐富顯微外科手術(shù)經(jīng)驗，可考慮行肝動脈切除重建。

6 肝移植

針對無法手術(shù)切除的進(jìn)展期HCCA患者，肝移植理論上是一個有效治療手段。然而早年HCCA行肝移植由于技術(shù)不成熟及術(shù)前已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯等因素造成術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，5年生存率不足20%[52]，加上如今肝源的稀缺，肝移植在HCCA中的運用一直備受爭議。直到梅奧標(biāo)準(zhǔn)的提出[53]，它包括更嚴(yán)格的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)及附加術(shù)前新輔助化療（局部放療、化療增敏），若腫瘤無進(jìn)展、無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、區(qū)域淋巴結(jié)陰性則符合標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝移植，術(shù)后5年無瘤生存率可達(dá)70%[54]。Mantel等[55]報道了184例HCCA接受肝移植術(shù)患者，5年生存率為79%，明顯高于根治性手術(shù)的10%～40%，腫瘤復(fù)發(fā)率為17%，顯著改善了患者遠(yuǎn)期預(yù)后。最近，包括梅奧醫(yī)學(xué)中心在內(nèi)的12家移植中心的臨床研究進(jìn)一步證實了新輔助放化療能提高肝移植治療HCCA的遠(yuǎn)期療效，并指出HCCA移植指征的嚴(yán)格把握是減少移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、長期生存的關(guān)鍵[56]。

7 總結(jié)與展望

近年來肝門膽管癌治療雖取得較大進(jìn)展但仍存在諸多問題與爭議。分期分級系統(tǒng)不斷完善對于臨床醫(yī)生有指導(dǎo)意義，術(shù)前多種影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合運用，圍術(shù)期肝功能的保護(hù)，PVE及ALPPS的開展，合理的手術(shù)范圍，新輔助化療聯(lián)合肝移植的運用，一系列臨床外科治療方面的進(jìn)展，進(jìn)一步提升了肝門膽管癌患者生存率，但也有一些問題亟需解決比如HCCA早期診斷及術(shù)后如何控制及檢測腫瘤復(fù)發(fā)在目前仍需更多的研究。